Une étude sur le binimetinib et l'encorafenib dans les cancers mutants BRAF avancés

Critère d'intégration:

• Le patient a signé le consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage en cours et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Tumeurs malignes métastatiques ou de stade avancé confirmées histologiquement pour lesquelles aucun traitement standard n'est considéré comme approprié par l'investigateur
• Les patients doivent avoir au moins une autre lésion mesurable selon les critères RECIST.
• La tumeur du patient doit héberger une mutation activatrice de BRAF (énumérée dans le tableau 4 ou approuvée par l'investigateur principal de l'étude) ou une fusion impliquant le domaine kinase de BRAF

• Activation de mutants BRAF non V600 validés mécaniquement

  • P367L/S
  • G464V/E
  • G469A/V/R
  • L485W
  • N486_A489delinsK
  • N486_P490del
  • E586K
  • L597Q/V/S
  • T599TT/TS
  • T599I/K
  • V600_K601delinsE
  • K601E/N/T
  • K601_S602delinsNT
  • Duplication de BRAF kinase
  • Fusions impliquant le domaine BRAF kinase
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Moelle osseuse, fonction des organes et paramètres de laboratoire adéquats :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL avec ou sans transfusions
  • Plaquettes (PLT) ≥ 75 x 109/L sans transfusions
  • AST et/ou ALT ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; patient avec métastases hépatiques ≤ 5 × LSN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN et < 2 mg/dL (Remarque : les patients qui ont un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN seront autorisés si leur taux de bilirubine indirecte est ≤ 1,5 x LSN)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine calculée (déterminée selon Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min au dépistage

• Fonction cardiaque adéquate :

  • fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, déterminée par une acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou un échocardiogramme
  • Intervalle QTc ≤ 480 ms (de préférence la moyenne des ECG en triple)
• Capable de prendre des médicaments par voie orale
• Le patient est réputé par l'investigateur avoir l'initiative et les moyens de se conformer au protocole (traitement et suivi)
• Les patientes sont ménopausées depuis au moins 1 an, sont stériles chirurgicalement depuis au moins 6 semaines ou doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse à partir du dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament/traitement à l'étude si elles sont en âge de procréer (Remarque : Les méthodes de contraception autorisées énumérées à la rubrique 9.3 doivent être communiquées aux patientes et leur compréhension doit être confirmée. Pour les femmes en âge de procréer, le résultat du test de grossesse doit être négatif lors du dépistage.)
• Les hommes doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter de concevoir un enfant à partir du dépistage jusqu'à 90 jours après la fin du traitement. (Remarque : les méthodes de contraception autorisées énumérées à la rubrique 9.3 doivent être communiquées aux patientes et leur compréhension doit être confirmée.)

Critère d'exclusion:

• Toute métastase cérébrale symptomatique (Remarque : les patients précédemment traités ou non traités pour cette affection qui sont asymptomatiques en l'absence de corticothérapie et de traitement antiépileptique sont autorisés. Les métastases cérébrales doivent être stables pendant ≥ 4 semaines, avec une imagerie (par exemple, imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives lors du dépistage.)
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; antécédent de maladie dégénérative rétinienne
• Maladie leptoméningée
• Malignité antérieure ou concomitante dans les 2 ans suivant l'entrée à l'étude, avec les exceptions suivantes : cancer basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer superficiel de la vessie, néoplasme intraépithélial de la prostate, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer du sein à un stade précoce ou autre traitement non invasif ou malignité indolente

• Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 6 mois avant le dépistage
  • Insuffisance cardiaque chronique symptomatique (c.-à-d. Grade 2 ou plus), antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de conduction < 6 mois avant le dépistage, sauf fibrillation auriculaire et tachycardie supraventriculaire paroxystique
• Hypertension non contrôlée définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou de la pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg, malgré le traitement actuel.
• Sérologie positive connue pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'encorafenib ou du binimetinib (par exemple, maladies ulcéreuses, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale)
• Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires ≤ 12 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les exemples incluent les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents hémodynamiques significatifs (c.-à-d. thrombose veineuse profonde massive ou sous-massive) ou embolie pulmonaire.

Remarque : Les patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils reçoivent une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 4 semaines. Remarque : Les patients présentant des événements thromboemboliques liés à des cathéters à demeure ou à d'autres procédures peuvent être inscrits. Trouble neuromusculaire concomitant associé à un potentiel de CK élevé (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale).

• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par exemple, infection/inflammation, obstruction intestinale, incapacité à avaler des médicaments, problèmes sociaux/psychologiques, etc. .
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale ≤ 3 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas encore remis des effets secondaires d'une telle procédure
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui peuvent compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de RAF, MEK ou ERK (tels que vemurafenib, dabrafenib, encorafenib ; trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib ; ou BVD-523, respectivement)