Исследование биниметиниба и энкорафениба при распространенном раке с мутацией BRAF

Критерии включения:

• Пациент подписал информированное согласие (ICF) до выполнения каких-либо процедур скрининга и может соблюдать требования протокола.
• Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия
• Метастатические или злокачественные опухоли на поздних стадиях, подтвержденные гистологически, для которых исследователь не считает подходящей стандартную терапию.
• Пациенты должны иметь по крайней мере еще одно поражение, поддающееся измерению по критериям RECIST.
• Опухоль пациента должна содержать активирующую мутацию BRAF (перечисленную в таблице 4 или одобренную главным исследователем) или слияние с участием киназного домена BRAF.

• Механически подтвержденная активация мутантов BRAF, отличных от V600

  • P367L/С
  • Г464В/Э
  • Г469А/В/Р
  • L485W
  • N486_A489делинсК
  • N486_P490дел
  • E586K
  • L597Q/В/С
  • Т599ТТ/ТС
  • Т599И/К
  • V600_K601delinsE
  • K601E/Н/Т
  • K601_S602delinsNT
  • Дублирование киназы BRAF
  • Слияния с участием домена киназы BRAF
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 2

• Адекватный костный мозг, функция органов и лабораторные показатели:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл с трансфузиями или без них
  • Тромбоциты (ТПЛ) ≥ 75 x 109/л без трансфузий
  • АСТ и/или АЛТ ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН); пациент с метастазами в печень ≤ 5 ×ВГН
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН и < 2 мг/дл (Примечание: пациенты с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН допускаются, если их уровень непрямого билирубина ≤ 1,5 × ВГН)
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина (определяемый по Кокрофту-Голту) ≥ 50 мл/мин при скрининге

• Адекватная функция сердца:

  • фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, как определено с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы
  • Интервал QTc ≤ 480 мс (предпочтительно среднее из трех повторов ЭКГ)
• Возможность принимать пероральные препараты
• Исследователь считает, что пациент имеет инициативу и средства для соблюдения протокола (лечение и последующее наблюдение).
• Пациентки женского пола либо находятся в постменопаузе в течение как минимум 1 года, либо хирургически бесплодны в течение как минимум 6 недель, либо должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности от скрининга в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата/лечения, если детородный потенциал (Примечание: Разрешенные методы контрацепции, перечисленные в Разделе 9.3, должны быть доведены до сведения пациентов и подтверждены их понимание. Для женщин детородного возраста результат теста на беременность при скрининге должен быть отрицательным.)
• Мужчины должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать отцовства ребенка после скрининга в течение 90 дней после окончания терапии. (Примечание: разрешенные методы контрацепции, перечисленные в разделе 9.3, должны быть доведены до сведения пациентов и подтверждены их понимание).

Критерий исключения:

• Любые симптоматические метастазы в головной мозг (Примечание: допускаются пациенты, ранее леченные или нелеченные по поводу этого состояния, которые не имеют симптомов при отсутствии кортикостероидной и противоэпилептической терапии. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение ≥ 4 недель, при этом визуализация (например, магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]), демонстрирующая отсутствие текущих признаков прогрессирования метастазов в головной мозг при скрининге.
• Анамнез или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции); история дегенеративных заболеваний сетчатки
• Лептоменингиальная болезнь
• Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование в течение 2 лет после включения в исследование, за следующими исключениями: адекватно леченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, внутриэпителиальное новообразование предстательной железы, карцинома in situ шейки матки, ранняя стадия рака молочной железы или другие неинвазивные или вялотекущая злокачественность

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга
  • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (т. степень 2 или выше), анамнез или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости менее 6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое повышение систолического артериального давления ≥ 150 мм рт. ст. или диастолического артериального давления ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.
• Известный положительный результат серологических анализов на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), активный гепатит В и/или активный гепатит С.
• Нарушение функции ЖКТ или заболевание, которое может значительно изменить всасывание энкорафениба или биниметиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике)
• История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий ≤ 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия.

Примечание. Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть включены в исследование, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель. Примечание. Могут быть включены пациенты с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами. Сопутствующие нервно-мышечные расстройства, связанные с потенциальным повышением уровня КФК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).

• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарства, социальные/психологические проблемы и т. д. .
• Пациенты, перенесшие операцию ≤ 3 недель до начала приема исследуемого препарата или еще не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
• Предшествующее лечение любыми ингибиторами RAF, MEK или ERK (такими как вемурафениб, дабрафениб, энкорафениб, траметиниб, кобиметиниб, биниметиниб, селуметиниб или BVD-523 соответственно)