钠-葡萄糖共转运蛋白 2 (sGLT2) 抑制剂和内源性酮的产生
钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (sGLT2) 抑制剂和内源性酮的产生
背景：
药物 empagliflozin 可治疗糖尿病。 它通过增加肾脏排泄的葡萄糖来降低血糖。 这会增加血液中形成的酮的水平。 当身体没有足够的葡萄糖作为燃料时，它就会产生酮。 许多患有老年痴呆症等与年龄有关的疾病的人的大脑不能很好地利用葡萄糖。 大脑对酮的使用可能会提高智力。 我们研究了恩格列净如何影响酮水平，这可能会导致随着人们年龄的增长而改善大脑健康的方法。
目标：
研究服用 empagliflozin 如何影响非糖尿病人群的全身和大脑代谢，包括酮水平。
合格：
至少 55 岁没有糖尿病的成年人
设计：
筛选访问后，符合条件的参与者在访问 1（基线）、2（第一剂）和 3（最后/第 14 剂）期间被录取到 NIA 临床单位。 在每次就诊时，都会进行抽血，并在 34 小时内重复测量循环代谢物和激素。 我们仅使用禁食状态的血浆，分离出总细胞外囊泡和神经元来源的细胞外囊泡，以测量 IGF-1 和胰岛素信号级联的蛋白质。 此外，在每次访问中，我们都进行了磁共振波谱 (MRS) 来测量大脑中过多代谢物的浓度。 在第 2 次和第 3 次访问之间，参与者在家中服用药物。 放置了连续葡萄糖监测设备以检测在家时潜在的葡萄糖波动。 在访问 3 结束后，参与者的研究结束。
研究概览
详细说明
目的和具体目的：这项概念验证研究的目的是在年龄 > 55 岁的非糖尿病男性和女性中证明 sGLT2 抑制剂（恩格列净）可以增加用于糖异生的酮体和代谢物。 我们还假设 empagliflozin 会增加循环胰高血糖素和脂肪酸，减少循环氨基酸，上调血浆细胞外囊泡中的 IGF-1 和胰岛素级联反应，并改变 MRS 脑代谢指标。
实验设计和方法：男性和女性（总共 n = 21）被招募用于该试点研究。 每个符合条件的参与者都有一次屏幕访问（访问 0）和三个额外的 2 天研究访问（访问 1-3）。 在第 1、2 和 3 次访问时，将对 β-羟基丁酸丁酸 (BHB)、乙酰乙酸 (AcAc)、脂肪酸和氨基酸、胰高血糖素、胰岛素和葡萄糖水平进行频繁的血液采样；这些访问还包括细胞外囊泡生物标志物和脑部 MRS 的血液检查。 此外，还放置了连续血糖监测仪 (CGM) 以及 34 小时尿液收集。 在访问 2 中，参与者佩戴 CGM，直到他们返回进行下一次访问。 在第 3 次访问时，CGM 在研究访问结束时被移除。 第 1 次就诊时，未给予恩格列净。 参与者在 13 +/- 2 天内返回访问 2。访问 2 与访问 1 相同，除了在两个早上服用 empagliflozin 25 mg，至少在吃早餐前 30 分钟，参与者继续每天早上一次服用 empagliflozin 25 mg，至少 30吃早餐前几分钟，在家，直到他们在 13 +/- 2 天后返回进行第 3 次访问。在第 3 次访问结束时，empagliflozin 被停用。
医学相关性和预期结果：升高酮体可能会促进神经元健康并延缓认知障碍的发生和进展。 这项研究的预期结果是酮、胰高血糖素和脂肪酸的循环水平增加，血浆外泌体中酮代谢受体和介质的表达增加，外泌体中 IGF-1/胰岛素级联反应上调，以及服用 sGLT2 抑制剂的受试者的磁共振波谱 (MRS) 脑代谢测量。 我们预计循环氨基酸水平会下降，尤其是在夜间。 本研究将有助于决定此类化合物是否可用于更大规模的研究，以改善诊断为认知功能下降的患者的认知功能。 我们要求在返回访问 3 之前服用恩格列净最多 2 周，因为我们需要充分了解由于长时间（最多 2 周）sGLT2 抑制，对恩格列净的代谢物反应可能发生的稳态适应。 我们未来的目标是使用该试点研究中收集的信息来设计一项针对实际患有轻度认知障碍/阿尔茨海默病的人的长期研究，因此仅进行访问 2（34 小时急性研究），因为上面概述的，不会让我们全面了解长期使用可能发生的代谢变化，尤其是在非糖尿病人群中。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21224
- National Institute on Aging, Clinical Research Unit
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 55 岁及以上。
- 健康（见下文排除标准）。
- 能够理解研究风险和程序，并同意参加研究。
- 能够阅读和说英语。
排除标准：
- 糖尿病史（除饮食和运动外需要任何药物治疗）或空腹血糖 > 126 mg/dl 或 HbA1c > 6.5 %。
- 低血糖史。
- 体重指数 > 35 公斤/米 (2)。
- 通过 GFR 测量的肌酐清除率低于 60 毫升/分钟。
- 糖尿
- 过去 6 个月内有贫血史或 Hgb
- 当前使用类固醇或筛选后 90 天内使用类固醇，不包括眼药水。
- 目前正在服用袢利尿剂（例如 Lasix）。
- 参与者目前遵循卡路里限制饮食、低碳水化合物/高脂肪饮食。
- HIV病毒感染
- 乙型肝炎感染，如筛查访视时 HBsAG 阳性所证明。
- 未经治疗的丙型肝炎感染。 （屏幕血液工作必须显示 HCV RNA 定量检测不到）。
- 可能导致葡萄糖代谢变化的活动性感染/发烧。
- 过去已知对 sGLT2 抑制剂过敏。
- 未经控制或治疗的甲状腺功能障碍。 这将由不在 MedStar Harbor 医院实验室正常范围内的游离 T3、T4、游离 T4 或 TSH 确定。
- 由皮质醇水平确定的肾上腺功能障碍不在 MedStar Harbour 医院实验室的正常范围内，用于该试点研究。
- 肾脏或肝脏疾病，（GFR < 60 mL/min/1.73 m(2) 和/或肝酶不在 MedStar Harbor 医院实验室的正常范围内，用于该试点研究。
- 需要持续治疗的严重胃肠道疾病，例如克罗恩病或溃疡性结肠炎。
- 严重肺病史，如慢性阻塞性肺病 (COPD) 或需要持续用药的哮喘病史。
- 已知或有外周血管疾病证据的患者。
- 慢性尿路感染史。
- 过去一年中反复或最近脱水的历史。
- 复发性或近期阴道酵母菌感染史。
- 酒精摄入量超过 30 克（每天喝超过 2 瓶啤酒或等量啤酒）。
- 与行为问题相关或需要长期药物治疗的严重精神疾病史。
- 静脉通路不良。
- 无法行走 2,000 步
- 筛选前后 56 天内捐献或失血 400 mL 或更多。
- 在过去 30 天内参加过另一项研究，其中使用了研究药物。
- 目前正在参加另一项研究，除非研究者认为这不会干扰该研究。
- 研究者认为会使参与本研究不安全的医疗状况史或任何其他原因。
- 研究医师认为不在研究可接受范围内的血液检查或尿液检查。
- 与 3T 磁共振成像 (MRI) 不兼容的金属植入物和设备，或 MRI 的其他禁忌症。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：单臂
单组
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口服 empagliflozin 25 mg/天 x 14 天
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血清 β-羟基丁酸 (BHB) 的变化
大体时间：14天
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与基线相比，恩格列净 14 天后血清 β-羟基丁酸 (BHB) 的变化。
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14天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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血浆葡萄糖的变化
大体时间：14天
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与基线相比，恩格列净 14 天后血浆葡萄糖的变化。
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14天
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血清非酯化脂肪酸 (NEFA) 的变化
大体时间：14天
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与基线相比，恩格列净 14 天后血清非酯化脂肪酸 (NEFA) 的变化。
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14天
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血浆胰岛素的变化
大体时间：14天
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与基线相比，恩格列净 14 天后血浆胰岛素的变化。
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14天
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血清乙酰乙酸 (AcAc) 的变化
大体时间：14天
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与基线相比，恩格列净 14 天后血清乙酰乙酸 (AcAc) 的变化。
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14天
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1H MRS BHB 的变化
大体时间：14天
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与基线相比，恩格列净 14 天后 1H MRS β-羟基丁酸 (BHB) 的变化。
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14天
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1H MRS 谷氨酸 (Glu) 的变化
大体时间：14天
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与基线相比，恩格列净 14 天后 1H MRS 谷氨酸 (Glu) 的变化。
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14天
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1H MRS 谷氨酰胺 (Gln) 的变化
大体时间：14天
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与基线相比，恩格列净 14 天后 1H MRS 谷氨酰胺 (Gln) 的变化。
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14天
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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