Ингибитор натрий-глюкозного ко-транспортера 2 (sGLT2) и производство эндогенных кетонов

Цели и конкретные цели. Целью этого экспериментального исследования было продемонстрировать на мужчинах и женщинах старше 55 лет, не страдающих диабетом, что ингибитор sGLT2 (эмпаглифлозин) может увеличивать количество кетоновых тел и метаболитов, используемых для глюконеогенеза. Мы также предположили, что эмпаглифлозин будет увеличивать циркулирующие глюкагон и жирные кислоты, уменьшать циркулирующие аминокислоты, активировать каскады ИФР-1 и инсулина во внеклеточных везикулах плазмы и изменять показатели метаболизма MRS головного мозга.

Экспериментальный план и методы: мужчины и женщины (всего n = 21) были набраны для этого пилотного исследования. У каждого подходящего участника было посещение скрининга (посещение 0) и три дополнительных 2-дневных учебных визита (посещения 1-3). Во время визитов 1, 2 и 3 будет проводиться частый забор крови на уровень бета-гидроксибутирата (BHB), ацетоацетата (AcAc), жирных кислот и аминокислот, глюкагона, инсулина и глюкозы; эти визиты также включали исследование крови на биомаркеры внеклеточных везикул и МРС головного мозга. Кроме того, проводилась установка непрерывного монитора глюкозы (НГМ) вместе с 34-часовым сбором мочи. Во время визита 2 участники носили CGM до их следующего визита. При посещении 3 CGM удаляли в конце визита исследования. Во время визита 1 эмпаглифлозин не вводили. Участники вернулись через 13 +/- 2 дня для визита 2. Визит 2 был таким же, как визит 1, за исключением того, что 25 мг эмпаглифлозина вводили оба утра, по крайней мере, за 30 минут до завтрака, и участники продолжали принимать 25 мг эмпаглифлозина один раз каждое утро, по крайней мере, 30 минут. минут до завтрака, дома до возвращения через 13 +/- 2 дня для визита 3. В конце визита 3 введение эмпаглифлозина было прекращено.

Медицинская значимость и ожидаемый результат. Повышение уровня кетоновых тел может улучшить здоровье нейронов и отсрочить начало и прогрессирование когнитивных нарушений. Ожидаемым результатом этого исследования было увеличение циркулирующих уровней кетонов, глюкагона и жирных кислот, повышенная экспрессия рецепторов и медиаторов метаболизма кетонов в экзосомах плазмы, усиление каскадов ИФР-1/инсулина в экзосомах и изменение Магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) измеряет метаболизм головного мозга у субъектов, принимающих ингибитор sGLT2. Мы ожидали снижения уровня циркулирующих аминокислот, особенно в ночное время. Это исследование поможет решить, можно ли использовать этот класс соединений в более крупном исследовании для улучшения когнитивной функции у пациентов с диагнозом, согласующимся со снижением когнитивной функции. Мы требовали, чтобы эмпаглифлозин принимался в течение 2 недель перед повторным посещением 3, потому что нам нужно было полностью понять гомеостатическую адаптацию, которая может возникнуть в метаболитном ответе на эмпаглифлозин из-за длительного (до 2 недель) ингибирования sGLT2. Наша цель в будущем — использовать информацию, собранную в ходе этого пилотного исследования, для разработки долгосрочного исследования с участием людей, которые действительно страдают легкими когнитивными нарушениями/болезнью Альцгеймера, и, следовательно, провести только визит 2 (34-часовое острое исследование), т.к. изложенные выше, не дали бы нам полной картины метаболических изменений, которые могут произойти при длительном применении, особенно у людей, не страдающих диабетом.