Natrium-glukose Co Transporter 2 (sGLT2) hemmer og endogen ketonproduksjon

Mål og spesifikke mål: Målet med denne proof-of-concept-studien var å demonstrere hos ikke-diabetiske menn og kvinner i alderen > 55 år at en sGLT2-hemmer (empagliflozin) kan øke ketonlegemer og metabolitter som brukes til glukoneogenese. Vi antok også at empagliflozin ville øke sirkulerende glukagon og fettsyrer, redusere sirkulerende aminosyrer, oppregulere IGF-1 og insulinkaskader i plasma ekstracellulære vesikler og endre MRS hjernemetabolismemål.

Eksperimentell design og metoder: menn og kvinner (totalt n=21) ble rekruttert til denne pilotstudien. Hver kvalifisert deltaker hadde et skjermbesøk (besøk 0) og tre ekstra 2-dagers studiebesøk (besøk 1-3). Ved besøk 1, 2 og 3 vil det bli utført hyppige blodprøver for beta-hydroksybutyratbutyrat (BHB), acetoacetat (AcAc), fett- og aminosyrer, glukagon, insulin og glukosenivåer; disse besøkene inkluderte også blodprøver for ekstracellulære vesikkelbiomarkører og hjerne-MRS. I tillegg ble det foretatt plassering av en kontinuerlig glukosemonitor (CGM) sammen med en 34-timers urinsamling. På besøk 2 hadde deltakerne på seg CGM til de kom tilbake for sitt neste besøk. Ved besøk 3 ble CGM fjernet ved slutten av studiebesøket. Ved besøk 1 ble det ikke administrert empagliflozin. Deltakerne kom tilbake etter 13 +/- 2 dager for besøk 2. Besøk 2 var det samme som besøk 1, bortsett fra at empagliflozin 25 mg ble administrert begge morgenene, minst 30 minutter før de spiste frokost og deltakerne fortsatte med empagliflozin 25 mg én gang hver morgen, minst 30 minutter før de spiste frokost, hjemme til de kom tilbake om 13 +/- 2 dager for besøk 3. På slutten av besøk 3 ble empagliflozin stoppet.

Medisinsk relevans og forventet resultat: Forhøyede ketonlegemer kan styrke nevronal helse og forsinke utbruddet og progresjonen av kognitiv svikt. Det forventede resultatet av denne studien var en økning i sirkulerende nivåer av ketoner, glukagon og fettsyrer, økt ekspresjon av reseptorer og mediatorer av ketonmetabolisme i plasmaeksosomer, en oppregulering av IGF-1/insulinkaskader i eksosomer, og en endring i Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) måler hjernemetabolisme hos personer som tar en sGLT2-hemmer. Vi forventet at sirkulerende aminosyrenivåer skulle reduseres, spesielt i løpet av natten. Denne studien vil hjelpe til med å avgjøre om denne klassen av forbindelser kan brukes i en større studie for å forbedre kognitiv funksjon hos pasienter med diagnose forenlig med synkende kognitiv funksjon. Vi krevde at empagliflozin ble tatt i opptil 2 uker før vi returnerte til besøk 3, fordi vi trengte å forstå de homeostatiske tilpasningene som kan oppstå i metabolittresponsen på empagliflozin på grunn av langvarig (opptil 2 uker) sGLT2-hemming. Det er vårt mål i fremtiden å bruke informasjonen samlet i denne pilotstudien til å designe en langtidsstudie på personer som faktisk lider av mild kognitiv svikt/Alzheimers sykdom og derfor kun besøk 2 (34-timers akutt studie), som skissert ovenfor, ville ikke gi oss det fulle bildet av de metabolske endringene som kan oppstå ved langvarig bruk, spesielt i en ikke-diabetikerpopulasjon.