Inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (sGLT2) y producción endógena de cetonas

Objetivos y metas específicas: El objetivo de este estudio de prueba de concepto fue demostrar en hombres y mujeres no diabéticos mayores de 55 años que un inhibidor de sGLT2 (empagliflozina) puede aumentar los cuerpos cetónicos y los metabolitos utilizados para la gluconeogénesis. También planteamos la hipótesis de que la empagliflozina aumentaría el glucagón y los ácidos grasos circulantes, disminuiría los aminoácidos circulantes, aumentaría las cascadas de IGF-1 e insulina en las vesículas extracelulares de plasma y cambiaría las medidas del metabolismo cerebral MRS.

Diseño Experimental y Métodos: hombres y mujeres (total n=21) fueron reclutados para este estudio piloto. Cada participante elegible tuvo una visita de detección (Visita 0) y tres visitas de estudio adicionales de 2 días (Visita 1-3). En las visitas 1, 2 y 3, se realizarán muestras de sangre frecuentes para beta-hidroxibutirato butirato (BHB), acetoacetato (AcAc), ácidos grasos y aminoácidos, glucagón, insulina y niveles de glucosa; estas visitas también incluyeron análisis de sangre para biomarcadores de vesículas extracelulares y MRS cerebral. Además, se realizó la colocación de un monitor continuo de glucosa (MCG) junto con una recolección de orina de 34 horas. En la Visita 2, los participantes usaron el CGM hasta que regresaron para su próxima Visita. En la visita 3, se retiró el MCG al final de la visita del estudio. En la Visita 1, no se administró empagliflozina. Los participantes regresaron en 13 +/- 2 días para la Visita 2. La Visita 2 fue igual que la Visita 1, excepto que se administró empagliflozina de 25 mg ambas mañanas, al menos 30 minutos antes de desayunar, y los participantes continuaron con empagliflozina de 25 mg una vez cada mañana, al menos 30 minutos antes de desayunar, en casa hasta que regresaron en 13 +/- 2 días para la Visita 3. Al final de la Visita 3, se suspendió la empagliflozina.

Importancia médica y resultado esperado: Elevar los cuerpos cetónicos puede reforzar la salud neuronal y retrasar el inicio y la progresión del deterioro cognitivo. El resultado esperado de este estudio fue un aumento en los niveles circulantes de cetonas, glucagón y ácidos grasos, una mayor expresión de receptores y mediadores del metabolismo de cetonas en los exosomas plasmáticos, una regulación al alza de las cascadas de IGF-1/insulina en los exosomas y un cambio en Medidas del metabolismo cerebral mediante espectroscopía de resonancia magnética (MRS) en sujetos que toman un inhibidor de sGLT2. Esperábamos que los niveles de aminoácidos circulantes disminuyeran, especialmente durante las horas de la noche. Este estudio ayudará a decidir si esta clase de compuesto se puede usar en un estudio más grande para mejorar la función cognitiva en pacientes con un diagnóstico consistente con una función cognitiva en declive. Requerimos que se tomara empagliflozina durante un máximo de 2 semanas antes de regresar para la Visita 3, porque necesitábamos comprender completamente las adaptaciones homeostáticas que pueden ocurrir en la respuesta del metabolito a la empagliflozina debido a la inhibición prolongada (hasta 2 semanas) de sGLT2. Nuestro objetivo en el futuro es utilizar la información recopilada en este estudio piloto para diseñar un estudio a largo plazo en personas que realmente sufren de deterioro cognitivo leve/enfermedad de Alzheimer y, por lo tanto, solo una Visita 2 (estudio agudo de 34 horas), como descrito anteriormente, no nos daría una imagen completa de los cambios metabólicos que podrían ocurrir con el uso prolongado, especialmente en una población no diabética.