Nátrium-glükóz Co Transporter 2 (sGLT2) gátló és endogén ketontermelés

Célkitűzés és konkrét célok: Ennek a koncepciót bizonyító vizsgálatnak az volt a célja, hogy bebizonyítsa 55 év feletti, nem cukorbeteg férfiak és nők esetében, hogy az sGLT2 inhibitor (empagliflozin) növelheti a ketontestek és a glükoneogenezishez használt metabolitok számát. Azt is feltételeztük, hogy az empagliflozin növeli a keringő glukagon és zsírsavak mennyiségét, csökkenti a keringő aminosavakat, szabályozza az IGF-1 és inzulin kaszkádokat a plazma extracelluláris hólyagokban, és megváltoztatja az MRS agyi metabolizmus mértékét.

Kísérleti tervezés és módszerek: férfiakat és nőket (összesen n=21) vettek fel ebbe a kísérleti tanulmányba. Minden jogosult résztvevőnek volt egy képernyő-látogatás (0. látogatás) és három további 2 napos tanulmányi látogatás (1-3. látogatás). Az 1., 2. és 3. látogatáson gyakori vérmintavétel történik a béta-hidroxi-butirát-butirát (BHB), acetoacetát (AcAc), zsír- és aminosavak, glukagon, inzulin és glükóz szintjére; ezek a látogatások magukban foglalták az extracelluláris vezikuláris biomarkerek és az agyi MRS vérvizsgálatát is. Ezenkívül folyamatos glükózmonitort (CGM) helyeztek el, valamint 34 órás vizeletgyűjtést végeztek. A 2. látogatáson a résztvevők a CGM-et viselték, amíg vissza nem tértek a következő látogatásra. A 3. látogatáson a CGM-et eltávolították a vizsgálati látogatás végén. Az 1. látogatáson nem adtak be empagliflozint. A résztvevők 13 ± 2 nap múlva tértek vissza a 2. látogatásra. A 2. vizit ugyanaz volt, mint az 1. vizit, kivéve, hogy mindkét reggel 25 mg empagliflozint adtak be, legalább 30 perccel a reggeli étkezés előtt, és a résztvevők folytatták a 25 mg empagliflozint minden reggel egyszer, legalább 30 perccel a reggeli elfogyasztása előtt, otthon, amíg vissza nem tértek 13 +/- 2 napon belül a 3. látogatásra. A 3. látogatás végén az empagliflozint leállították.

Orvosi jelentősége és várható eredmény: A ketontestek emelkedése erősítheti a neuronok egészségét, és késlelteti a kognitív károsodás kialakulását és progresszióját. A tanulmány várható eredménye a keringő ketonok, glukagon és zsírsavak szintjének növekedése, a receptorok és a keton metabolizmus mediátorainak fokozott expressziója volt a plazma exoszómákban, az IGF-1/inzulin kaszkádok felszabályozása az exoszómákban, és a Mágneses rezonancia spektroszkópia (MRS) az agy anyagcseréjét méri sGLT2-gátlót szedő alanyoknál. A keringő aminosavszintek csökkenésére számítottunk, különösen az éjszakai órákban. Ez a tanulmány segít annak eldöntésében, hogy ez a vegyületcsoport használható-e egy nagyobb vizsgálatban a kognitív funkciók javítására olyan betegeknél, akiknél a diagnózis a kognitív funkciók hanyatlásával összhangban áll. Megköveteltük, hogy az empagliflozint legfeljebb 2 hétig szedjék a 3. látogatásra való visszatérés előtt, mert teljesen meg kellett értenünk azokat a homeosztatikus adaptációkat, amelyek az empagliflozinra adott metabolitválaszban előfordulhatnak a hosszan tartó (legfeljebb 2 hétig tartó) sGLT2 gátlás miatt. Célunk a jövőben, hogy az ebben a kísérleti tanulmányban összegyűjtött információkat felhasználjuk egy hosszú távú vizsgálat megtervezésére olyan embereken, akik ténylegesen enyhe kognitív károsodásban/Alzheimer-kórban szenvednek, és ezért csak a 2. látogatást (34 órás akut vizsgálat) végezzük. nem adna teljes képet a hosszan tartó használat során fellépő anyagcsere-változásokról, különösen a nem cukorbeteg populációban.