Natrium-glucose Co Transporter 2 (sGLT2) hæmmer og endogen ketonproduktion

Formål og specifikke mål: Formålet med dette proof-of-concept-studie var at påvise hos ikke-diabetiske mænd og kvinder i alderen > 55 år, at en sGLT2-hæmmer (empagliflozin) kan øge ketonstoffer og metabolitter, der anvendes til glukoneogenese. Vi antog også, at empagliflozin ville øge cirkulerende glucagon og fedtsyrer, mindske cirkulerende aminosyrer, opregulere IGF-1 og insulinkaskader i plasma ekstracellulære vesikler og ændre MRS hjernemetabolisme mål.

Eksperimentelt design og metoder: mænd og kvinder (i alt n=21) blev rekrutteret til denne pilotundersøgelse. Hver kvalificeret deltager havde et skærmbesøg (besøg 0) og tre yderligere 2-dages studiebesøg (besøg 1-3). Ved besøg 1, 2 og 3 vil der blive taget hyppige blodprøver for beta-hydroxybutyratbutyrat (BHB), acetoacetat (AcAc), fedt- og aminosyrer, glucagon, insulin og glucoseniveauer; disse besøg omfattede også blodprøver for ekstracellulære vesikelbiomarkører og hjerne-MRS. Derudover blev der anbragt en kontinuerlig glukosemonitor (CGM) sammen med en 34-timers urinopsamling. Ved besøg 2 bar deltagerne CGM, indtil de kom tilbage til deres næste besøg. Ved besøg 3 blev CGM fjernet ved afslutningen af ​​undersøgelsesbesøget. Ved besøg 1 blev der ikke indgivet empagliflozin. Deltagerne vendte tilbage efter 13 +/- 2 dage til besøg 2. Besøg 2 var det samme som besøg 1, bortset fra at empagliflozin 25 mg blev administreret begge morgener, mindst 30 minutter før morgenmad, og deltagerne fortsatte med empagliflozin 25 mg én gang hver morgen, mindst 30 gange. minutter før de spiste morgenmad, hjemme, indtil de vendte tilbage om 13 +/- 2 dage til besøg 3. Ved slutningen af ​​besøg 3 blev empagliflozin stoppet.

Medicinsk relevans og forventet resultat: Forhøjede ketonstoffer kan styrke neuronal sundhed og forsinke begyndelse og progression af kognitiv svækkelse. Det forventede resultat af denne undersøgelse var en stigning i cirkulerende niveauer af ketoner, glucagon og fedtsyrer, en øget ekspression af receptorer og mediatorer af ketonmetabolisme i plasma exosomer, en opregulering af IGF-1/insulin kaskader i exosomer og en ændring i Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) målinger af hjernemetabolisme hos personer, der tager en sGLT2-hæmmer. Vi forventede, at cirkulerende aminosyreniveauer ville falde, især i løbet af natten. Denne undersøgelse vil hjælpe med at beslutte, om denne klasse af stoffer kan bruges i en større undersøgelse for at forbedre kognitiv funktion hos patienter med diagnose i overensstemmelse med faldende kognitiv funktion. Vi krævede, at empagliflozin blev taget i op til 2 uger, før vi vendte tilbage til besøg 3, fordi vi var nødt til fuldt ud at forstå de homeostatiske tilpasninger, der kan forekomme i metabolitresponsen på empagliflozin på grund af langvarig (op til 2 uger) sGLT2-hæmning. Det er vores mål i fremtiden at bruge informationen indsamlet i denne pilotundersøgelse til at designe et langtidsstudie i mennesker, der rent faktisk lider af mild kognitiv svækkelse/Alzheimers sygdom og derfor kun et Visit 2 (34-timers akut undersøgelse), som skitseret ovenfor, ville ikke give os det fulde billede af de metaboliske ændringer, der kan forekomme ved længere tids brug, især i en ikke-diabetes befolkning.