Inhibitor transportera sodowo-glukozowego 2 (sGLT2) i endogenna produkcja ketonów

Cel i cele szczegółowe: Celem tego badania potwierdzającego słuszność koncepcji było wykazanie u mężczyzn i kobiet w wieku > 55 lat bez cukrzycy, że inhibitor sGLT2 (empagliflozyna) może zwiększać ilość ciał ketonowych i metabolitów wykorzystywanych w glukoneogenezie. Postawiliśmy również hipotezę, że empagliflozyna zwiększy krążący glukagon i kwasy tłuszczowe, zmniejszy krążące aminokwasy, zwiększy regulację kaskad IGF-1 i insuliny w pęcherzykach zewnątrzkomórkowych osocza oraz zmieni miary metabolizmu mózgu MRS.

Projekt eksperymentalny i metody: do tego badania pilotażowego zrekrutowano mężczyzn i kobiety (łącznie n=21). Każdy kwalifikujący się uczestnik miał wizytę przesiewową (wizyta 0) i trzy dodatkowe 2-dniowe wizyty studyjne (wizyta 1-3). Podczas Wizyt 1, 2 i 3 przeprowadzane będą częste badania krwi w kierunku maślanu beta-hydroksymaślanu (BHB), acetooctanu (AcAc), kwasów tłuszczowych i aminokwasów, glukagonu, insuliny i glukozy; wizyty te obejmowały również badanie krwi pod kątem biomarkerów pęcherzyków pozakomórkowych i MRS mózgu. Dodatkowo wykonano założenie ciągłego glukometru (CGM) wraz z 34-godzinną zbiórką moczu. Podczas wizyty 2 uczestnicy nosili CGM do czasu powrotu na następną wizytę. Podczas wizyty 3 CGM usunięto pod koniec wizyty badawczej. Podczas wizyty 1 nie podano empagliflozyny. Uczestnicy wrócili po 13 +/- 2 dniach na Wizytę 2. Wizyta 2 była taka sama jak Wizyta 1, z wyjątkiem tego, że 25 mg empagliflozyny podawano w oba poranki, co najmniej 30 minut przed śniadaniem, a uczestnicy kontynuowali empagliflozynę w dawce 25 mg raz każdego ranka, co najmniej 30 minut przed zjedzeniem śniadania, w domu, aż wrócili za 13 +/- 2 dni na Wizytę 3. Pod koniec Wizyty 3 zaprzestano podawania empagliflozyny.

Znaczenie medyczne i oczekiwany wynik: Podniesienie ciał ketonowych może poprawić zdrowie neuronów i opóźnić początek i postęp upośledzenia funkcji poznawczych. Oczekiwanym wynikiem tego badania był wzrost poziomu krążących ketonów, glukagonu i kwasów tłuszczowych, zwiększona ekspresja receptorów i mediatorów metabolizmu ketonów w egzosomach osocza, regulacja w górę kaskad IGF-1/insuliny w egzosomach oraz zmiana w Pomiary metabolizmu mózgu metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) u osób przyjmujących inhibitor sGLT2. Spodziewaliśmy się spadku poziomu aminokwasów w krwioobiegu, zwłaszcza w godzinach nocnych. Badanie to pomoże w podjęciu decyzji, czy tę klasę związków można zastosować w większym badaniu w celu poprawy funkcji poznawczych u pacjentów z rozpoznaniem zgodnym z pogorszeniem funkcji poznawczych. Wymagaliśmy, aby empagliflozyna była przyjmowana przez maksymalnie 2 tygodnie przed powrotem na Wizytę 3, ponieważ potrzebowaliśmy pełnego zrozumienia adaptacji homeostatycznych, które mogą wystąpić w odpowiedzi metabolitu na empagliflozynę z powodu przedłużonego (do 2 tygodni) hamowania sGLT2. Naszym celem w przyszłości jest wykorzystanie informacji zebranych w tym badaniu pilotażowym do zaprojektowania długoterminowego badania z udziałem osób, które faktycznie cierpią na łagodne zaburzenia poznawcze/chorobę Alzheimera, a zatem tylko Wizyta 2 (34-godzinne badanie ostre), ponieważ przedstawione powyżej, nie dają nam pełnego obrazu zmian metabolicznych, które mogą wystąpić przy długotrwałym stosowaniu, zwłaszcza w populacji bez cukrzycy.