Natrium-Glucose-Co-Transporter 2 (sGLT2)-Inhibitor und endogene Ketonproduktion

Ziel und spezifische Ziele: Das Ziel dieser Proof-of-Concept-Studie war es, bei nicht-diabetischen Männern und Frauen im Alter von > 55 Jahren zu zeigen, dass ein sGLT2-Inhibitor (Empagliflozin) die Ketonkörper und Metaboliten erhöhen kann, die für die Glukoneogenese verwendet werden. Wir stellten auch die Hypothese auf, dass Empagliflozin zirkulierendes Glucagon und Fettsäuren erhöhen, zirkulierende Aminosäuren verringern, IGF-1- und Insulinkaskaden in extrazellulären Plasmavesikeln hochregulieren und die MRS-Maßnahmen des Hirnstoffwechsels verändern würde.

Experimentelles Design und Methoden: Männer und Frauen (insgesamt n=21) wurden für diese Pilotstudie rekrutiert. Jeder berechtigte Teilnehmer erhielt einen Bildschirmbesuch (Besuch 0) und drei zusätzliche zweitägige Studienbesuche (Besuch 1-3). Bei den Besuchen 1, 2 und 3 werden häufig Blutproben für Beta-Hydroxybutyratbutyrat (BHB), Acetoacetat (AcAc), Fett- und Aminosäuren, Glukagon, Insulin und Glukosespiegel entnommen; Diese Besuche umfassten auch Blutuntersuchungen für extrazelluläre Vesikel-Biomarker und Gehirn-MRS. Zusätzlich wurde die Platzierung eines kontinuierlichen Glukosemonitors (CGM) zusammen mit einer 34-Stunden-Urinsammlung durchgeführt. Bei Besuch 2 trugen die Teilnehmer das CGM, bis sie zu ihrem nächsten Besuch zurückkehrten. Bei Besuch 3 wurde das CGM am Ende des Studienbesuchs entfernt. Bei Besuch 1 wurde kein Empagliflozin verabreicht. Die Teilnehmer kehrten nach 13 +/- 2 Tagen für Besuch 2 zurück. Besuch 2 war der gleiche wie Besuch 1, außer dass Empagliflozin 25 mg an beiden Morgen verabreicht wurde, mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück, und die Teilnehmer weiterhin Empagliflozin 25 mg einmal jeden Morgen erhielten, mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück zu Hause, bis sie in 13 +/- 2 Tagen für Besuch 3 zurückkehrten. Am Ende von Besuch 3 wurde Empagliflozin abgesetzt.

Medizinische Relevanz und erwartetes Ergebnis: Die Erhöhung der Ketonkörper kann die neuronale Gesundheit stärken und den Beginn und das Fortschreiten der kognitiven Beeinträchtigung verzögern. Das erwartete Ergebnis dieser Studie war eine Erhöhung der zirkulierenden Spiegel von Ketonen, Glukagon und Fettsäuren, eine erhöhte Expression von Rezeptoren und Mediatoren des Ketonstoffwechsels in Plasma-Exosomen, eine Hochregulierung von IGF-1/Insulin-Kaskaden in Exosomen und eine Veränderung in Messungen des Hirnstoffwechsels mit Magnetresonanzspektroskopie (MRS) bei Personen, die einen sGLT2-Inhibitor einnehmen. Wir erwarteten, dass die zirkulierenden Aminosäurespiegel sinken würden, insbesondere während der Nachtstunden. Diese Studie wird bei der Entscheidung helfen, ob diese Verbindungsklasse in einer größeren Studie zur Verbesserung der kognitiven Funktion bei Patienten mit einer Diagnose, die mit einer abnehmenden kognitiven Funktion übereinstimmt, verwendet werden kann. Wir verlangten, dass Empagliflozin bis zu 2 Wochen eingenommen wurde, bevor wir zu Besuch 3 zurückkehrten, weil wir die homöostatischen Anpassungen vollständig verstehen mussten, die bei der Metabolitenreaktion auf Empagliflozin aufgrund einer verlängerten (bis zu 2 Wochen) sGLT2-Hemmung auftreten können. Unser Ziel ist es, die in dieser Pilotstudie gesammelten Informationen in Zukunft zu nutzen, um eine Langzeitstudie an Menschen zu entwerfen, die tatsächlich an einer leichten kognitiven Beeinträchtigung/Alzheimer-Krankheit leiden, und daher nur eine Visite 2 (34-Stunden-Akutstudie) durchzuführen oben skizziert, würde uns kein vollständiges Bild der metabolischen Veränderungen vermitteln, die bei längerem Gebrauch auftreten können, insbesondere bei einer nicht-diabetischen Bevölkerung.