Sodium-glukóza Co Transporter 2 (sGLT2) Inhibitor a endogenní produkce ketonů

Cíl a specifické cíle: Cílem této studie zaměřené na prokázání konceptu bylo prokázat u nediabetických mužů a žen ve věku > 55 let, že inhibitor sGLT2 (empagliflozin) může zvýšit ketolátky a metabolity používané pro glukoneogenezi. Také jsme předpokládali, že empagliflozin zvýší cirkulující glukagon a mastné kyseliny, sníží cirkulující aminokyseliny, upreguluje IGF-1 a inzulínové kaskády v plazmatických extracelulárních vezikulách a změní parametry metabolismu MRS v mozku.

Experimentální design a metody: pro tuto pilotní studii byli vybráni muži a ženy (celkem n=21). Každý způsobilý účastník absolvoval obrazovou návštěvu (návštěva 0) a tři další 2denní studijní návštěvy (návštěva 1-3). Při návštěvách 1, 2 a 3 budou prováděny časté odběry krve na hladiny beta-hydroxybutyrát butyrátu (BHB), acetoacetátu (AcAc), mastných a aminokyselin, glukagonu, inzulínu a glukózy; tyto návštěvy také zahrnovaly krevní testy na extracelulární vezikulové biomarkery a mozkovou MRS. Kromě toho bylo provedeno umístění kontinuálního monitoru glukózy (CGM) spolu s 34hodinovým sběrem moči. Při návštěvě 2 účastníci nosili CGM, dokud se nevrátili na další návštěvu. Při návštěvě 3 bylo CGM odstraněno na konci studijní návštěvy. Při návštěvě 1 nebyl podán žádný empagliflozin. Účastníci se vrátili za 13 +/- 2 dny na návštěvu 2. Návštěva 2 byla stejná jako návštěva 1 s tím rozdílem, že empagliflozin 25 mg byl podáván obě ráno, alespoň 30 minut před snídaní, a účastníci pokračovali empagliflozinem 25 mg jednou každé ráno, alespoň 30 minut před snídaní, doma, dokud se nevrátí za 13 +/- 2 dny na návštěvu 3. Na konci návštěvy 3 byl empagliflozin zastaven.

Lékařský význam a očekávaný výsledek: Zvýšení ketolátek může posílit zdraví neuronů a oddálit nástup a progresi kognitivní poruchy. Očekávaným výsledkem této studie bylo zvýšení cirkulujících hladin ketonů, glukagonu a mastných kyselin, zvýšená exprese receptorů a mediátorů ketonového metabolismu v plazmatických exozomech, upregulace IGF-1/inzulinových kaskád v exozomech a změna Měření metabolismu mozku pomocí magnetické rezonanční spektroskopie (MRS) u subjektů užívajících inhibitor sGLT2. Očekávali jsme, že hladiny cirkulujících aminokyselin se sníží, zejména během nočních hodin. Tato studie pomůže při rozhodování, zda lze tuto třídu sloučenin použít ve větší studii ke zlepšení kognitivních funkcí u pacientů s diagnózou konzistentní s klesající kognitivní funkcí. Požadovali jsme, aby byl empagliflozin užíván až 2 týdny před návratem na návštěvu 3, protože jsme potřebovali plně porozumět homeostatickým adaptacím, které se mohou vyskytnout v metabolitové odpovědi na empagliflozin v důsledku prodloužené (až 2 týdny) inhibice sGLT2. Naším cílem je v budoucnu využít informace shromážděné v této pilotní studii k navržení dlouhodobé studie u lidí, kteří skutečně trpí mírnou kognitivní poruchou/Alzheimerovou chorobou, a tedy pouze Návštěva 2 (34hodinová akutní studie), protože výše nastíněné, by nám neposkytlo úplný obrázek o metabolických změnách, které by mohly nastat při dlouhodobém užívání, zejména u nediabetické populace.