Natriumglucose Co Transporter 2 (sGLT2)-remmer en productie van endogene ketonen

Doel en specifieke doelstellingen: Het doel van dit proof-of-concept-onderzoek was om bij niet-diabetische mannen en vrouwen ouder dan 55 jaar aan te tonen dat een sGLT2-remmer (empagliflozine) ketonlichamen en metabolieten die voor gluconeogenese worden gebruikt, kan verhogen. We veronderstelden ook dat empagliflozine de circulerende glucagon en vetzuren zou verhogen, de circulerende aminozuren zou verlagen, de IGF-1- en insulinecascades in extracellulaire blaasjes in het plasma zou opwaarts reguleren en MRS-hersenmetabolisme zou veranderen.

Experimenteel ontwerp en methoden: mannen en vrouwen (totaal n=21) werden geworven voor deze pilootstudie. Elke in aanmerking komende deelnemer had een schermbezoek (Bezoek 0) en drie extra tweedaagse studiebezoeken (Bezoek 1-3). Bij bezoeken 1, 2 en 3 wordt regelmatig bloed afgenomen voor bèta-hydroxybutyraatbutyraat (BHB), acetoacetaat (AcAc), vetzuren en aminozuren, glucagon, insuline en glucosespiegels; deze bezoeken omvatten ook bloedonderzoek voor biomarkers van extracellulaire blaasjes en MRS in de hersenen. Daarnaast werd een continue glucosemonitor (CGM) geplaatst en een 34-uurs urineverzameling uitgevoerd. Bij bezoek 2 droegen de deelnemers de CGM totdat ze terugkwamen voor hun volgende bezoek. Bij bezoek 3 werd de CGM aan het einde van het studiebezoek verwijderd. Bij bezoek 1 werd geen empagliflozine toegediend. Deelnemers kwamen binnen 13 +/- 2 dagen terug voor Bezoek 2. Bezoek 2 was hetzelfde als Bezoek 1, behalve dat empagliflozine 25 mg beide ochtenden werd toegediend, ten minste 30 minuten voor het ontbijt en deelnemers gingen door met empagliflozine 25 mg eenmaal per ochtend, ten minste 30 minuten voor het ontbijt, thuis totdat ze binnen 13 +/- 2 dagen terugkwamen voor bezoek 3. Aan het einde van bezoek 3 werd empagliflozine gestopt.

Medische relevantie en verwacht resultaat: Verhoogde ketonlichamen kunnen de neuronale gezondheid versterken en het begin en de progressie van cognitieve stoornissen vertragen. Het verwachte resultaat van deze studie was een toename van circulerende niveaus van ketonen, glucagon en vetzuren, een verhoogde expressie van receptoren en mediatoren van ketonmetabolisme in plasma-exosomen, een opwaartse regulatie van IGF-1/insuline-cascades in exosomen en een verandering in Magnetic Resonance Spectroscopie (MRS) maatregelen van het hersenmetabolisme bij proefpersonen die een sGLT2-remmer gebruiken. We verwachtten dat de circulerende aminozuurspiegels zouden afnemen, vooral tijdens de nachtelijke uren. Deze studie zal helpen bij het beslissen of deze klasse van verbindingen kan worden gebruikt in een grotere studie om de cognitieve functie te verbeteren bij patiënten met een diagnose die consistent is met een afnemende cognitieve functie. We eisten dat empagliflozine gedurende maximaal 2 weken werd ingenomen voordat we terugkeerden voor bezoek 3, omdat we volledig inzicht moesten krijgen in de homeostatische aanpassingen die kunnen optreden in de metabolietrespons op empagliflozine als gevolg van langdurige (tot 2 weken) sGLT2-remming. Het is ons doel om in de toekomst de informatie die in deze pilotstudie is verzameld, te gebruiken om een ​​langetermijnstudie op te zetten bij mensen die daadwerkelijk lijden aan milde cognitieve stoornissen/de ziekte van Alzheimer en daarom alleen een Bezoek 2 (34-uurs acute studie), aangezien zoals hierboven geschetst, zou ons niet het volledige beeld geven van de metabolische veranderingen die kunnen optreden bij langdurig gebruik, vooral bij een niet-diabetische populatie.