Sodium-glucose Co Transporter 2 (sGLT2) hämmare och endogen ketonproduktion

Mål och specifika syften: Syftet med denna proof-of-concept-studie var att visa på icke-diabetes män och kvinnor i åldern > 55 år att en sGLT2-hämmare (empagliflozin) kan öka ketonkroppar och metaboliter som används för glukoneogenes. Vi antog också att empagliflozin skulle öka cirkulerande glukagon och fettsyror, minska cirkulerande aminosyror, uppreglera IGF-1 och insulinkaskader i extracellulära vesiklar i plasma och ändra MRS-hjärnans metabolism.

Experimentell design och metoder: män och kvinnor (totalt n=21) rekryterades till denna pilotstudie. Varje kvalificerad deltagare hade ett skärmbesök (besök 0) och ytterligare tre 2-dagars studiebesök (besök 1-3). Vid besök 1, 2 och 3 kommer frekventa blodprover för beta-hydroxibutyratbutyrat (BHB), acetoacetat (AcAc), fett- och aminosyror, glukagon, insulin och glukosnivåer att utföras; dessa besök inkluderade också blodarbete för extracellulära vesikelbiomarkörer och hjärn-MRS. Dessutom genomfördes placering av en kontinuerlig glukosmätare (CGM) tillsammans med en 34-timmars urinuppsamling. Vid besök 2 bar deltagarna CGM tills de återvände för sitt nästa besök. Vid besök 3 togs CGM bort i slutet av studiebesöket. Vid besök 1 administrerades inget empagliflozin. Deltagarna återvände inom 13 +/- 2 dagar för besök 2. Besök 2 var samma som besök 1 förutom att empagliflozin 25 mg administrerades båda morgnarna, minst 30 minuter innan de åt frukost och deltagarna fortsatte med empagliflozin 25 mg en gång varje morgon, minst 30 gånger minuter innan de åt frukost, hemma tills de kom tillbaka om 13 +/- 2 dagar för besök 3. I slutet av besök 3 stoppades empagliflozin.

Medicinsk relevans och förväntat resultat: Förhöjda ketonkroppar kan stärka neuronal hälsa och fördröja uppkomst och progression av kognitiv funktionsnedsättning. Det förväntade resultatet av denna studie var en ökning av cirkulerande nivåer av ketoner, glukagon och fettsyror, ett ökat uttryck av receptorer och mediatorer av ketonmetabolism i plasmaexosomer, en uppreglering av IGF-1/insulinkaskader i exosomer och en förändring i Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) mäter hjärnmetabolism hos personer som tar en sGLT2-hämmare. Vi förväntade oss att nivåerna av cirkulerande aminosyror skulle minska, särskilt under natttimmarna. Denna studie kommer att hjälpa till att avgöra om denna klass av förening kan användas i en större studie för att förbättra kognitiv funktion hos patienter med diagnos förenlig med minskande kognitiv funktion. Vi krävde att empagliflozin togs i upp till 2 veckor innan vi återvände för besök 3, eftersom vi behövde till fullo förstå de homeostatiska anpassningar som kan inträffa i metabolitsvaret på empagliflozin på grund av förlängd (upp till 2 veckor) sGLT2-hämning. Det är vårt mål att i framtiden använda informationen som samlats in i denna pilotstudie för att utforma en långtidsstudie på personer som faktiskt lider av lindrig kognitiv funktionsnedsättning/Alzheimers sjukdom och därför endast en Visit 2 (34-timmars akut studie), som som beskrivs ovan, skulle inte ge oss den fullständiga bilden av de metabola förändringar som kan uppstå vid långvarig användning, särskilt i en icke-diabetespopulation.