Inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (sGLT2) e produzione di chetoni endogeni

Obiettivo e scopi specifici: L'obiettivo di questo studio proof-of-concept era dimostrare in uomini e donne non diabetici di età > 55 anni che un inibitore sGLT2 (empagliflozin) può aumentare i corpi chetonici e i metaboliti utilizzati per la gluconeogenesi. Abbiamo anche ipotizzato che empagliflozin aumenterebbe il glucagone circolante e gli acidi grassi, diminuirebbe gli amminoacidi circolanti, sovraregolare l'IGF-1 e le cascate di insulina nelle vescicole extracellulari del plasma e modificare le misure del metabolismo cerebrale MRS.

Disegno sperimentale e metodi: per questo studio pilota sono stati reclutati uomini e donne (totale n=21). Ogni partecipante idoneo ha avuto una visita di screening (Visita 0) e tre ulteriori visite di studio di 2 giorni (Visita 1-3). Nelle Visite 1, 2 e 3 verranno effettuati frequenti prelievi di sangue per beta-idrossibutirrato butirrato (BHB), acetoacetato (AcAc), grassi e amminoacidi, glucagone, livelli di insulina e glucosio; queste visite includevano anche analisi del sangue per biomarcatori delle vescicole extracellulari e MRS cerebrale. Inoltre, è stato effettuato il posizionamento di un monitor continuo del glucosio (CGM) insieme a una raccolta delle urine di 34 ore. Alla Visita 2 i partecipanti hanno indossato il CGM fino al loro ritorno per la visita successiva. Alla Visita 3 il CGM è stato rimosso al termine della Visita dello studio. Alla Visita 1 non è stato somministrato empagliflozin. I partecipanti sono tornati in 13 +/- 2 giorni per la Visita 2. La Visita 2 è stata la stessa della Visita 1 tranne che empagliflozin 25 mg è stato somministrato entrambe le mattine, almeno 30 minuti prima di fare colazione e i partecipanti hanno continuato a empagliflozin 25 mg una volta ogni mattina, almeno 30 minuti prima di fare colazione, a casa fino al loro ritorno in 13 +/- 2 giorni per la Visita 3. Alla fine della Visita 3, empagliflozin è stato interrotto.

Rilevanza medica e risultato atteso: l'innalzamento dei corpi chetonici può rafforzare la salute neuronale e ritardare l'insorgenza e la progressione del deterioramento cognitivo. Il risultato atteso di questo studio era un aumento dei livelli circolanti di chetoni, glucagone e acidi grassi, una maggiore espressione di recettori e mediatori del metabolismo chetonico negli esosomi plasmatici, una sovraregolazione delle cascate IGF-1/insulina negli esosomi e un cambiamento nella Misurazione del metabolismo cerebrale mediante spettroscopia a risonanza magnetica (MRS) in soggetti che assumono un inibitore sGLT2. Ci aspettavamo che i livelli di aminoacidi circolanti diminuissero, specialmente durante le ore notturne. Questo studio aiuterà a decidere se questa classe di composti può essere utilizzata in uno studio più ampio per migliorare la funzione cognitiva nei pazienti con diagnosi coerente con il declino della funzione cognitiva. Abbiamo richiesto che empagliflozin fosse assunto per un massimo di 2 settimane prima di tornare per la Visita 3, perché avevamo bisogno di comprendere appieno gli adattamenti omeostatici che possono verificarsi nella risposta del metabolita a empagliflozin a causa dell'inibizione prolungata (fino a 2 settimane) di sGLT2. Il nostro obiettivo in futuro è utilizzare le informazioni raccolte in questo studio pilota per progettare uno studio a lungo termine su persone che effettivamente soffrono di decadimento cognitivo lieve/malattia di Alzheimer e quindi solo una Visita 2 (studio acuto di 34 ore), come delineato sopra, non ci darebbe il quadro completo dei cambiamenti metabolici che potrebbero verificarsi con l'uso prolungato, specialmente in una popolazione non diabetica.