Inibidor do cotransportador 2 de sódio-glicose (sGLT2) e produção endógena de cetona
Inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2 (sGLT2) e produção endógena de cetona
Fundo:
A droga empagliflozina trata diabetes. Reduz o açúcar no sangue aumentando a glicose que os rins excretam. Isso aumenta os níveis de cetonas formadas no sangue. O corpo produz cetonas quando não tem glicose suficiente como combustível. O cérebro de muitas pessoas com doenças relacionadas à idade, como o mal de Alzheimer, não usa bem a glicose. O uso cerebral de cetonas pode melhorar a capacidade mental. Investigamos como a empagliflozina afeta os níveis de cetona, o que pode levar a maneiras de melhorar a saúde do cérebro à medida que as pessoas envelhecem.
Objetivos.
Estudar como a empagliflozina afeta o metabolismo sistêmico e cerebral, incluindo os níveis de cetona em pessoas sem diabetes.
Elegibilidade:
Adultos com pelo menos 55 anos de idade sem diabetes
Projeto:
Após uma Visita de triagem, os participantes elegíveis foram admitidos na Unidade Clínica NIA durante as Visitas 1 (baseline), 2 (primeira dose) e 3 (última/14ª dose). Em cada visita, foram realizadas coletas de sangue e os metabólitos e hormônios circulantes foram medidos repetidamente em períodos de 34 horas. Usando apenas o plasma do estado de jejum, isolamos vesículas extracelulares totais e de origem neuronal para medir proteínas das cascatas de sinalização de IGF-1 e insulina. Além disso, em cada visita, realizamos espectroscopia de ressonância magnética (MRS) para medir as concentrações de uma infinidade de metabólitos no cérebro. Entre as visitas 2 e 3, os participantes tomavam o medicamento em casa. Um dispositivo de monitoramento contínuo de glicose foi colocado para detectar possíveis flutuações de glicose em casa. O estudo foi concluído para os participantes após o término da Visita 3.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivo e Objetivos Específicos: O objetivo deste estudo de prova de conceito foi demonstrar em homens e mulheres não diabéticos com idade > 55 anos que um inibidor de sGLT2 (empagliflozina) pode aumentar os corpos cetônicos e metabólitos usados para a gliconeogênese. Também levantamos a hipótese de que a empagliflozina aumentaria o glucagon e os ácidos graxos circulantes, diminuiria os aminoácidos circulantes, aumentaria o IGF-1 e as cascatas de insulina nas vesículas extracelulares plasmáticas e alteraria as medidas do metabolismo cerebral da MRS.
Desenho Experimental e Métodos: homens e mulheres (total n=21) foram recrutados para este estudo piloto. Cada participante elegível teve uma visita de tela (Visita 0) e três visitas de estudo adicionais de 2 dias (Visita 1-3). Nas Visitas 1, 2 e 3, serão realizadas coletas frequentes de sangue para beta-hidroxibutirato butirato (BHB), acetoacetato (AcAc), ácidos graxos e aminoácidos, glucagon, insulina e glicose; essas visitas também incluíram exames de sangue para biomarcadores de vesículas extracelulares e MRS cerebral. Além disso, foi realizada a colocação de um monitor contínuo de glicose (CGM) juntamente com uma coleta de urina de 34 horas. Na visita 2, os participantes usaram o CGM até retornarem para a próxima visita. Na visita 3, o CGM foi removido no final da visita do estudo. Na Visita 1, nenhuma empagliflozina foi administrada. Os participantes retornaram em 13 +/- 2 dias para a Visita 2. A Visita 2 foi igual à Visita 1, exceto que a empagliflozina 25 mg foi administrada nas duas manhãs, pelo menos 30 minutos antes do café da manhã e os participantes continuaram a empagliflozina 25 mg uma vez todas as manhãs, pelo menos 30 minutos antes do café da manhã, em casa até retornarem em 13 +/- 2 dias para a Visita 3. Ao final da Visita 3, a empagliflozina foi suspensa.
Relevância médica e resultado esperado: A elevação dos corpos cetônicos pode reforçar a saúde neuronal e retardar o início e a progressão do comprometimento cognitivo. O resultado esperado deste estudo foi um aumento nos níveis circulantes de cetonas, glucagon e ácidos graxos, uma expressão aumentada de receptores e mediadores do metabolismo da cetona em exossomos plasmáticos, uma regulação positiva das cascatas IGF-1/insulina em exossomos e uma alteração na Medidas do metabolismo cerebral por Espectroscopia de Ressonância Magnética (MRS), em indivíduos que tomam um inibidor de sGLT2. Esperávamos que os níveis de aminoácidos circulantes diminuíssem, especialmente durante a noite. Este estudo ajudará a decidir se esta classe de composto pode ser usada em um estudo maior para melhorar a função cognitiva em pacientes com diagnóstico consistente com declínio da função cognitiva. Exigimos que a empagliflozina fosse tomada por até 2 semanas antes de retornar para a Visita 3, porque precisávamos entender completamente as adaptações homeostáticas que podem ocorrer na resposta do metabólito à empagliflozina devido à inibição prolongada (até 2 semanas) de sGLT2. É nosso objetivo no futuro usar as informações coletadas neste estudo piloto para projetar um estudo de longo prazo em pessoas que realmente sofrem de comprometimento cognitivo leve/doença de Alzheimer e, portanto, apenas uma visita 2 (estudo agudo de 34 horas), como descrito acima, não nos daria uma imagem completa das alterações metabólicas que podem ocorrer com o uso prolongado, especialmente em uma população não diabética.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21224
- National Institute on Aging, Clinical Research Unit
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Idade 55 anos ou mais.
- Saudável (ver critérios de exclusão abaixo).
- Capaz de entender os riscos e procedimentos do estudo e consentir em participar do estudo.
- Saber ler e falar inglês.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- História de diabetes (que requer qualquer tratamento médico além de dieta e exercício) ou glicose plasmática em jejum > 126 mg/dl ou HbA1c > 6,5%.
- História de hipoglicemia.
- IMC > 35 kg/m(2).
- Depuração de creatinina inferior a 60 ml/min medida por TFG.
- glicosúria
- História de anemia nos últimos 6 meses ou Hgb
- Uso atual de esteróides ou uso de esteróides dentro de 90 dias após a triagem, excluindo colírios.
- Atualmente tomando diuréticos de alça (Lasix, por exemplo).
- Participante atualmente seguindo uma dieta de restrição calórica, dieta baixa em carboidratos e rica em gorduras.
- infecção pelo vírus HIV
- Infecção por hepatite B, conforme evidenciado por um HBsAG positivo na consulta de triagem.
- Infecção por hepatite C que não foi tratada. (O exame de sangue de tela deve mostrar que o quantitativo de RNA do HCV não é detectável).
- Infecção/febre ativa que pode causar alterações no metabolismo da glicose.
- Alergia conhecida a inibidores de sGLT2 no passado.
- Disfunção da tireoide que não é controlada ou tratada. Isso será determinado por T3 livre, T4, T4 livre ou TSH fora dos intervalos normais de laboratório do MedStar Harbor Hospital para este estudo piloto.
- Disfunção adrenal conforme determinado por um nível de cortisol fora da faixa normal para o MedStar Harbor Hospital Laboratory para este estudo piloto.
- Doença renal ou hepática, (TFG < 60 mL/min/1,73 m(2) e/ou enzimas hepáticas fora dos limites normais para o MedStar Harbor Hospital Laboratory para este estudo piloto.
- Doenças gastrointestinais graves, como doença de Crohn ou colite ulcerosa, que requerem tratamento contínuo.
- História de doença pulmonar grave, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma que requer uso contínuo de medicamentos.
- Pacientes com doença vascular periférica conhecida ou com evidência.
- Histórico de infecções crônicas do trato urinário.
- História de desidratação recorrente ou recente no último ano.
- História de infecção recorrente ou recente por levedura vaginal.
- Ingestão de álcool superior a 30 gramas (beber mais de 2 cervejas OU equivalente por dia).
- História de condições psiquiátricas graves associadas a problemas comportamentais ou que requerem tratamento médico crônico.
- Acesso venoso deficiente.
- Incapacidade de andar 2.000 passos
- Doação ou perda de 400 mL ou mais de sangue dentro de 56 dias antes e após a triagem.
- Participação em outro estudo nos últimos 30 dias, no qual um medicamento do estudo foi administrado.
- Atualmente participando de outro estudo, a menos que o investigador sinta que isso não interferiria no estudo.
- Histórico de uma condição médica ou qualquer outro motivo que, na opinião do investigador, tornará a participação neste estudo insegura.
- Exames de sangue ou urina que não são considerados pelo médico do estudo como estando em uma faixa aceitável para o estudo.
- Implantes e dispositivos metálicos incompatíveis com Ressonância Magnética 3T (MRI) ou outra contraindicação à RM.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Braço único
Grupo único
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Empagliflozina oral 25 mg/dia x 14 dias
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração no β-hidroxibutirato sérico (BHB)
Prazo: 14 dias
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Alteração no soro β-hidroxibutirato (BHB) após 14 dias de empagliflozina, em comparação com a linha de base.
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14 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mudança na glicose plasmática
Prazo: 14 dias
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Alteração na glicose plasmática após 14 dias em empagliflozina, em comparação com a linha de base.
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14 dias
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Alteração nos ácidos graxos não esterificados (NEFAs) séricos
Prazo: 14 dias
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Alteração nos ácidos graxos não esterificados (NEFAs) séricos após 14 dias de empagliflozina, em comparação com a linha de base.
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14 dias
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Alteração na insulina plasmática
Prazo: 14 dias
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Alteração na insulina plasmática após 14 dias de empagliflozina, em comparação com a linha de base.
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14 dias
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Alteração no Acetoacetato Sérico (AcAc)
Prazo: 14 dias
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Alteração no Acetoacetato sérico (AcAc) após 14 dias de empagliflozina, em comparação com a linha de base.
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14 dias
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Mudança em 1H MRS BHB
Prazo: 14 dias
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Alteração no 1H MRS β-hidroxibutirato (BHB) após 14 dias de empagliflozina, em comparação com a linha de base.
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14 dias
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Mudança em 1H MRS Glutamato (Glu)
Prazo: 14 dias
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Alteração no glutamato 1H MRS (Glu) após 14 dias de empagliflozina, em comparação com a linha de base.
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14 dias
|
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Alteração na Glutamina 1H MRS (Gln)
Prazo: 14 dias
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Alteração na glutamina 1H MRS (Gln) após 14 dias de empagliflozina, em comparação com a linha de base.
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14 dias
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 190060
- 19-AG-0060
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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