难治性或复发性 B 细胞淋巴瘤患者瘤内 Selicrelumab 与 Atezolizumab 的研究

纳入标准：

1. 年满 18 岁
2. 经组织学确诊的复发性或难治性 B 型非霍奇金淋巴瘤 (NHL)

3. 至少一处可注射病变：

   i) 至少一个结节病灶适合瘤内注射和活检（包括在超声或 CT 扫描引导下通过介入放射学可及的深部病灶）。 第一个注射的病灶直径至少应为 2 x 1.5 厘米。 随后要注射的病灶直径应≥1.5 厘米。 额外的结节病灶将不被视为可注射病灶。

   ii) 或一处直径至少 ≥ 1 cm 的皮肤损伤。 其他额外的结节病灶将不被视为可注射病灶。

4. 患者必须患有 18-F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose 氟脱氧葡萄糖 (FDG) 狂热淋巴瘤，然后可以进行正电子发射断层扫描 (PET)。
5. 根据卢加诺标准，由至少一个可测量病灶定义的二维可测量疾病，其最短直径至少 1 厘米，最大直径至少 1.5 厘米（与将要注射的病灶不同）
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0、1
7. 签署书面知情同意书
8. 预期寿命≥3个月
9. 患者必须已从除脱发外的先前治疗相关的所有毒性中恢复至≤ 1 级。
10. 患者必须未接受抗 PD1/PDL1 免疫疗法或激动性抗 CD40 疗法

11. 适当的实验室参数：

    • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/μL
    • 血小板计数 ≥ 50,000/μL
    • 总胆红素 < 机构正常上限 (ULN) 的 2.5 倍（如果肝脏受累，则为 3.5 x ULN）
    • 肝酶（天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT)）≤ 2.5 x ULN（如果肝脏受累则为 5 x ULN）
    • 血清肌酐 < 2.0 x ULN 或肌酐清除率 >50 mL/mn
    • 国际标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) >1.5 × ULN
12. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在研究药物给药开始前 72 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验。

13. 具有生育潜力的人必须同意在整个治疗过程中以及研究药物停止后至少 6 个月内使用适当的避孕方法。

    *高效方法包括：与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药 1（口服/阴道内/经皮）；与排卵抑制相关的仅含孕激素的激素避孕药 1（口服/注射/植入）；宫内节育器 (IUD)；宫内激素释放系统 (IUS)；双侧输卵管阻塞；输精管结扎的伴侣；禁欲

14. 任何社会保障体系涵盖的患者（法​​国）
15. 理解并会说一种国家官方语言的患者

排除标准：

1. 未成熟 B 细胞恶性肿瘤（B 型急性淋巴细胞白血病 (ALL)、伯基特淋巴瘤）和 T 细胞淋巴瘤
2. 对嵌合抗体、人抗体或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史，或已知对中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞产品或 Atezolizumab 制剂的任何成分过敏。 已知对其中任何一种药物过敏的患者
3. 在首次预定治疗剂量 (C1D1) 前 4 周内使用任何标准或实验性抗癌药物治疗。
4. 抗PD1或抗PDL1治疗史。

5. 来自以下方面的显着免疫抑制：

   • 同时、最近（≤ 2 周前）或预期接受全身性皮质类固醇治疗，剂量 >10 毫克/天的泼尼松龙（或等效药物）
   • 其他免疫抑制药物，如甲氨蝶呤、环孢菌素、硫唑嘌呤
   • 任何免疫抑制疾病，例如常见变异性低丙种球蛋白血症
6. 第一次研究药物前 6 个月内发生心肌梗塞、活动性心肌缺血或纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭、严重心律失常、不稳定心律失常或不稳定心绞痛）或肺部疾病（包括未控制的阻塞性肺病和病史支气管痉挛或其他根据研究者的决定）
7. 通过超声心动图或多摄取门控采集 (MUGA) 扫描确定的左心室射血分数 (LVEF) < 45%
8. 具有临床意义的肝病史，包括病毒性或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化
9. 2年内除淋巴瘤以外的其他癌症病史（基底细胞癌、完全切除的原位鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌（R0）和正常结果超过6个月的前列腺癌除外）
10. 最近（< 1 个月前）有临床意义的感染、活动性结核病或抗生素治疗
11. 淋巴瘤累及中枢神经系统，包括实质和软脑膜疾病。 经申办方批准，影像学上无症状的局灶性硬膜外炎患者可能会被纳入。
12. 自身免疫性疾病的持续或病史，包括活动性非感染性肺炎，但脱发、白斑、自身免疫性内分泌缺陷与稳定的激素替代疗法、控制的皮肤湿疹和稳定的无症状和治疗的哮喘除外。 其父母、兄弟姐妹或子女之一患有严重自身免疫性疾病的患者将不符合资格。
13. PI 认为妨碍遵守研究程序或提供有效知情同意的能力的精神病、其他医学疾病或其他情况
14. 使用抗凝剂或有明显出血倾向的病史。 如果要注射浅表淋巴结或皮下肿块，则服用非甾体抗炎药 (NSAID)、阿司匹林或氯吡格雷等药物的患者符合条件，并且不必停用这些药物。 对于具有中度或显着出血风险的手术，应与主办方讨论阿司匹林或氯吡格雷等长效药物，并且可能需要在 Selicrelumab 治疗前停用。 低分子肝素 (LMWH) 预防剂量下的患者如果能够在 IT 注射前 24 小时停止治疗并在注射后 24 小时重新开始，则符合条件。 对于注射病灶为浅表肿瘤病灶的患者，在肿瘤活检和注射后符合至少 500 万机械压缩条件的患者（如常规介入放射学实践），不受抗凝剂限制。
15. 肿瘤包裹血管的包膜下肝肿瘤病变或不适合肿瘤内活检或注射。
16. 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在 Atezolizumab 治疗期间或最后一剂 Atezolizumab 后 5 个月内需要此类疫苗
17. 既往异基因造血干细胞移植
18. 接受过实体器官移植的患者
19. 有记录的 HIV 感染
20. 乙型肝炎血清学阳性。既往感染和已治愈感染的患者不符合条件。 由于乙肝疫苗接种史而呈血清反应阳性的患者符合条件。
21. 研究者认为具有临床意义的心电图异常病史或存在，包括完全性左束支传导阻滞、二度或三度心脏传导阻滞，或既往心肌梗死的证据
22. 因司法或行政决定被剥夺自由的人
23. 未经同意住院的人
24. 受法律保护的成年人
25. 由于智力障碍、任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病而无法提供知情同意的成年人
26. 孕妇或哺乳期妇女