Studie zur intratumoralen Gabe von Selicrelumab mit Atezolizumab bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Ab 18 Jahren
2. Histologisch bestätigte Diagnose eines rezidivierenden oder refraktären B-Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL)

3. Mindestens eine injizierbare Läsion:

   i) mindestens eine Knotenläsion, die für eine intratumorale Injektion und Biopsie zugänglich ist (einschließlich tiefer Läsionen, die durch interventionelle Radiologie entweder unter US- oder CT-Scan-Führung zugänglich sind). Die erste injizierte Läsion sollte einen Durchmesser von mindestens 2 x 1,5 cm haben. Die anschließend zu injizierenden Läsionen sollten einen Durchmesser von ≥ 1,5 cm haben. Extranodale Läsionen werden nicht als injizierbare Läsionen betrachtet.

   ii) ODER Eine Hautläsion mit einem Durchmesser von mindestens ≥ 1 cm. Andere extranodale Läsionen werden nicht als injizierbare Läsionen betrachtet.

4. Der Patient muss ein avides 18-F-2-Fluor-2-desoxy-D-glucose-Fluordeoxyglucose (FDG)-Lymphom haben, dem eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET) folgen kann.
5. Zweidimensional messbare Krankheit, definiert durch mindestens eine messbare Läsion gemäß Lugano-Kriterien, mit mindestens 1 cm im kürzesten Durchmesser und 1,5 cm im größten Durchmesser (anders als die Läsion, die injiziert wird)
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1
7. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
8. Lebenserwartung ≥ 3 Monate
9. Die Patienten müssen sich von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen mit Ausnahme von Alopezie auf ≤ Grad 1 erholt haben.
10. Die Patienten müssen eine Immuntherapie mit Anti-PD1/PDL1- oder agonistischer Anti-CD40-Therapie erhalten haben

11. Angemessene Laborparameter:

    • Hb ≥ 9 g/dl
    • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/μl
    • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl
    • Gesamtbilirubin < 2,5-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (3,5 x ULN bei Leberbeteiligung)
    • Leberenzyme (Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT)) ≤ 2,5 x ULN (5 x ULN bei Leberbeteiligung)
    • Serumkreatinin < 2,0 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
    • International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 1,5 × ULN
12. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben.

13. Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

    *Eine hochwirksame Methode umfasst: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung 1 (oral/intravaginal/transdermal); hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung 1 (oral/injizierbar/implantierbar); Intrauterinpessar (IUP); intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS); bilateraler Tubenverschluss; vasektomierter Partner; sexuelle Abstinenz

14. Patient, der von irgendeinem Sozialversicherungssystem abgedeckt ist (Frankreich)
15. Patient, der eine der Amtssprachen des Landes versteht und spricht

Ausschlusskriterien:

1. Unreife B-Zell-Malignome (B-akute lymphoblastische Leukämie (ALL), Burkitt-Lymphom) und T-Zell-Lymphome
2. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre, humane oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​oder bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters (CHO) oder einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung. Patienten mit einer bekannten Allergie gegen eines der Medikamente einzeln
3. Anwendung einer Standard- oder experimentellen Krebsmedikamententherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten geplanten Behandlungsdosis (C1D1).
4. Vorgeschichte der Behandlung mit Anti-PD1 oder Anti-PDL1.

5. Signifikante Immunsuppression durch:

   • Gleichzeitige, kürzliche (vor ≤ 2 Wochen) oder erwartete Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in einer Dosis von > 10 mg/Tag Prednisolon (oder Äquivalent)
   • Andere immunsuppressive Medikamente wie Methotrexat, Cyclosporin, Azathioprin
   • Jede immunsuppressive Erkrankung wie häufige variable Hypogammaglobulinämie
6. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung des ersten Studienmedikaments, aktive Herzischämie oder Herzinsuffizienz Grad III oder IV der New York Heart Association (NYHA), schwere Arrhythmie, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris) oder Lungenerkrankung (einschließlich unkontrollierter obstruktiver Lungenerkrankung und Anamnese). Bronchospasmus oder andere nach Entscheidung des Prüfers)
7. linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestimmt durch Echokardiographie oder MUGA-Scan (Multiple Uptake Gated Acquisition).
8. Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose
9. Vorgeschichte anderer Krebsarten als Lymphome innerhalb von 2 Jahren (außer Basalzellkarzinom, In-situ-Plattenepithelkarzinomen und nicht-Plattenepithelkarzinomen, die vollständig reseziert wurden (R0) und Prostatakrebs mit normalen Ergebnissen für mehr als 6 Monate)
10. Kürzlich (< 1 Monat) klinisch signifikante Infektion, aktive Tuberkulose oder Antibiotikatherapie
11. Beteiligung des zentralen Nervensystems bei Lymphomen, einschließlich parenchymaler und leptomeningealer Erkrankung. Patienten mit asymptomatischer fokaler Epiduritis in der Bildgebung können mit Zustimmung des Sponsors aufgenommen werden.
12. Anhaltende oder frühere Autoimmunerkrankung, einschließlich aktiver nicht-infektiöser Pneumonitis, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo, endokriner Autoimmunschwäche mit stabiler Hormonersatztherapie, kontrolliertem Hautekzem und stabilem asymptomatischem und behandeltem Asthma. Patienten mit einer schweren Autoimmunerkrankung bei einem ihrer Elternteile, Geschwister oder Kinder sind nicht teilnahmeberechtigt.
13. Psychiatrische, andere medizinische Erkrankungen oder andere Zustände, die nach Meinung des PI die Einhaltung der Studienverfahren oder die Fähigkeit, eine gültige Einverständniserklärung abzugeben, verhindern
14. Verwendung von Antikoagulanzien oder Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsdiathese. Wenn ein oberflächlicher Lymphknoten oder eine subkutane Raumforderung injiziert werden soll, kommen Patienten mit Wirkstoffen wie nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), Aspirin oder Clopidogrel infrage, und diese Wirkstoffe müssen nicht zurückgehalten werden. Bei Eingriffen mit mäßigem oder signifikantem Blutungsrisiko sollten lang wirkende Arzneimittel wie Aspirin oder Clopidogrel mit dem Sponsor besprochen und möglicherweise vor der Selicrelumab-Therapie abgesetzt werden. Patienten, die vorbeugend mit niedermolekularem Heparin (LMWH) behandelt werden, sind geeignet, wenn sie ihre Behandlung 24 Stunden vor der IT-Injektion beenden und 24 Stunden nach der Injektion wieder aufnehmen können. Keine gerinnungshemmende Einschränkung für Patienten mit injizierten Läsionen, bei denen es sich um oberflächliche Tumorläsionen handelt, die für mindestens 5 Minuten mechanische Kompression nach Tumorbiopsie und Injektionen in Frage kommen (wie in der routinemäßigen interventionellen Radiologiepraxis).
15. Subkapsuläre Lebertumorläsionen von tumorumhüllten Gefäßen oder nicht geeignet für intratumorale Biopsien oder Injektionen.
16. Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
17. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
18. Patienten, die sich einer soliden Organtransplantation unterzogen haben
19. Dokumentierte Infektion mit HIV
20. Positive Serologie auf Hepatitis B. Patienten mit früheren und geheilten Infektionen sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die aufgrund einer Hepatitis-B-Impfung in der Vorgeschichte seropositiv sind, sind teilnahmeberechtigt.
21. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant ist, einschließlich vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder Anzeichen eines früheren Myokardinfarkts
22. Person, der durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung die Freiheit entzogen wurde
23. Person ohne Zustimmung ins Krankenhaus eingeliefert
24. Volljährige Person unter Rechtsschutz
25. Erwachsene Person, die aufgrund einer geistigen Beeinträchtigung, einer ernsthaften Erkrankung, einer Laboranomalie oder einer psychiatrischen Erkrankung nicht in der Lage ist, ihre Einverständniserklärung abzugeben
26. Schwangere oder stillende Frauen