Изучение внутриопухолевого введения селикрелумаба с атезолизумабом у пациентов с рефрактерной или рецидивирующей В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

1. 18 лет и старше
2. Гистологически подтвержденный диагноз рецидивирующей или рефрактерной В-неходжкинской лимфомы (НХЛ)

3. По крайней мере одно инъекционное поражение:

   i) по крайней мере одно узловое поражение, поддающееся внутриопухолевой инъекции и биопсии (включая глубокие поражения, доступные для интервенционной радиологии под контролем УЗИ или КТ). Первое инъекционное поражение должно быть не менее 2 х 1,5 см в диаметре. Последующие очаги поражения, подлежащие инъекции, должны быть ≥1,5 см в диаметре. Внеузловые поражения не будут считаться инъекционным поражением.

   ii) ИЛИ Одно поражение кожи диаметром не менее ≥ 1 см. Другие внеузловые поражения не будут считаться инъекционными поражениями.

4. У пациента должна быть 18-F-2-фтор-2-дезокси-D-глюкозо-фтордезоксиглюкоза (ФДГ) лимфома, за которой может следовать позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).
5. Двумерное измеримое заболевание, определяемое по крайней мере одним измеримым поражением в соответствии с критериями Лугано, по крайней мере, с 1 см в его наименьшем диаметре и 1,5 см в наибольшем диаметре (отличается от поражения, которое будет инъецировано)
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0, 1
7. Подписанное письменное информированное согласие
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
9. Пациенты должны восстановиться до степени ≤ 1 после всех проявлений токсичности, связанных с предыдущим лечением, за исключением алопеции.
10. Пациенты должны быть ранее не получавшими иммунотерапию анти-PD1/PDL1 или агонистической анти-CD40 терапией.

11. Адекватные лабораторные параметры:

    • Hb ≥ 9 г/дл
    • абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл
    • Общий билирубин < 2,5 раза выше установленной верхней границы нормы (ВГН) (3,5 x ВГН при поражении печени)
    • Печеночные ферменты (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ)) ≤ 2,5 х ВГН (5 х ВГН при поражении печени)
    • Креатинин сыворотки < 2,0 x ВГН или клиренс креатинина > 50 мл/мин.
    • Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) >1,5 × ВГН
12. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.

13. Лица с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.

    *К высокоэффективным методам относятся: комбинированная (эстроген-гестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции 1 (пероральная/интравагинальная/трансдермальная); гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции 1 (пероральная/инъекционная/имплантируемая); внутриматочная спираль (ВМС); внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС); двусторонняя трубная окклюзия; вазэктомированный партнер; половое воздержание

14. Пациент, охваченный любой системой социального обеспечения (Франция)
15. Пациент, который понимает и говорит на одном из официальных языков страны

Критерий исключения:

1. Незрелые В-клеточные злокачественные новообразования (В-острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), лимфома Беркитта) и Т-клеточные лимфомы
2. Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные, человеческие или гуманизированные антитела или слитые белки или известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомяка (CHO) или любому компоненту препарата атезолизумаба. Пациенты с известной аллергией на любой из препаратов в отдельности
3. Использование любого стандартного или экспериментального противоракового препарата в течение 4 недель до первой запланированной лечебной дозы (C1D1).
4. История лечения анти-PD1 или анти-PDL1.

5. Значительная иммуносупрессия из-за:

   • Сопутствующее, недавнее (≤ 2 недель назад) или ожидаемое лечение системными кортикостероидами в дозе >10 мг/сут преднизолона (или эквивалента)
   • Другие иммунодепрессанты, такие как метотрексат, циклоспорин, азатиоприн
   • Любое иммуносупрессивное состояние, такое как распространенная вариабельная гипогаммаглобулинемия.
6. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до приема первого исследуемого препарата, активная ишемия сердца или сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), тяжелая аритмия, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия) или заболевание легких (включая неконтролируемую обструктивную болезнь легких и анамнез) бронхоспазма или др. по постановлению следователя)
7. фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45% по данным эхокардиографии или сканирования с множественным захватом (MUGA)
8. Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз
9. Наличие в анамнезе других видов рака, кроме лимфомы, в течение 2 лет (за исключением базально-клеточного рака, плоскоклеточного и неплоскоклеточного рака in situ с полной резекцией (R0) и рака предстательной железы с нормальными результатами в течение более 6 месяцев)
10. Недавняя (< 1 месяца назад) клинически значимая инфекция, активный туберкулез или терапия антибиотиками
11. Поражение центральной нервной системы лимфомами, включая паренхиматозные и лептоменингеальные заболевания. Пациенты с бессимптомным очаговым эпидуритом при визуализации могут быть включены с одобрения Спонсора.
12. Текущие или имеющиеся в анамнезе аутоиммунные заболевания, включая активный неинфекционный пневмонит, за исключением алопеции, витилиго, аутоиммунной эндокринной недостаточности со стабильной заместительной гормональной терапией, контролируемой кожной экземы и стабильной бессимптомной и леченной астмы. Пациенты с тяжелым аутоиммунным заболеванием у одного из родителей, братьев, сестер или детей не имеют права на участие.
13. Психиатрическое, другое медицинское заболевание или другое состояние, которое, по мнению ИП, препятствует соблюдению процедур исследования или способности предоставить действительное информированное согласие.
14. Применение антикоагулянтов или значительный геморрагический диатез в анамнезе. Если необходимо провести инъекцию в поверхностный лимфатический узел или подкожное образование, пациенты, получающие такие препараты, как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), аспирин или клопидогрел, имеют право на введение, и от этих препаратов не нужно отказываться. Для процедур с умеренным или значительным риском кровотечения, препараты длительного действия, такие как аспирин или клопидогрел, должны быть обсуждены со спонсором, и, возможно, потребуется их отмена перед терапией селикрелумабом. Пациенты, получающие профилактическую дозу низкомолекулярного гепарина (НМГ), имеют право на участие, если они могут прекратить лечение за 24 часа до в/о инъекции и возобновить лечение через 24 часа после инъекции. Нет ограничений на антикоагулянты для пациентов с инъекционными поражениями, являющимися поверхностными опухолевыми поражениями, которым может быть назначена механическая компрессия в течение как минимум 5 минут после биопсии опухоли и инъекций (как в рутинной интервенционной радиологической практике).
15. Субкапсулярные опухоли печени, пораженные сосудами, покрытыми опухолью, или не подходящие для внутриопухолевых биопсий или инъекций.
16. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
17. Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
18. Пациенты, перенесшие трансплантацию солидных органов
19. Документально подтвержденное заражение ВИЧ
20. Положительная серология гепатита В. Пациенты с перенесенными и вылеченными инфекциями не подходят. Пациенты, которые являются серопозитивными из-за вакцины против гепатита В в анамнезе, имеют право на участие.
21. Анамнез или наличие отклонений на ЭКГ, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми, включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду сердца второй или третьей степени или признаки предшествующего инфаркта миокарда
22. Лицо, лишенное свободы по судебному или административному решению
23. Человек госпитализирован без согласия
24. Совершеннолетнее лицо, находящееся под защитой закона
25. Взрослый человек, который не может дать информированное согласие из-за умственной отсталости, какого-либо серьезного заболевания, лабораторных отклонений или психического заболевания.
26. Беременные или кормящие женщины