Studie van intratumoraal selicrelumab met atezolizumab bij patiënten met refractair of recidiverend B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar en ouder
2. Histologisch bevestigde diagnose van recidiverend of refractair B-non-Hodgkin-lymfoom (NHL)

3. Ten minste één injecteerbare laesie:

   i) ten minste één nodale laesie die vatbaar is voor intratumorale injectie en biopsie (inclusief diepe laesies die toegankelijk zijn via interventionele radiologie, hetzij onder begeleiding van een echografie of CT-scan). De eerste geïnjecteerde laesie moet een diameter van minimaal 2 x 1,5 cm hebben. De daaropvolgende te injecteren laesies moeten een diameter van ≥ 1,5 cm hebben. Extra nodale laesies worden niet beschouwd als injecteerbare laesies.

   ii) OF Eén huidlaesie met een diameter van minstens ≥ 1 cm. Andere extranodale laesies worden niet als injecteerbare laesies beschouwd.

4. Patiënt moet een 18-F-2-fluor-2-deoxy-D-glucose fluorodeoxyglucose (FDG) avid lymfoom hebben dat kan worden gevolgd door positronemissietomografie (PET).
5. Tweedimensionaal meetbare ziekte gedefinieerd door ten minste één meetbare laesie volgens de Lugano-criteria, met ten minste 1 cm in de kortste diameter en 1,5 cm in de grootste diameter (verschillend van de laesie die zal worden geïnjecteerd)
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1
7. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
8. Levensverwachting ≥ 3 maanden
9. Patiënten moeten hersteld zijn tot ≤ graad 1 van alle toxiciteiten die verband houden met eerdere behandelingen, met uitzondering van alopecia.
10. Patiënten moeten naïef zijn geweest voor immunotherapie met anti-PD1/PDL1- of agonistische anti-CD40-therapie

11. Adequate laboratoriumparameters:

    • Hb ≥ 9 g/dl
    • absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/μL
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/μL
    • Totaal bilirubine < 2,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (3,5 x ULN als leveraantasting)
    • Leverenzymen (aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT)) ≤ 2,5 x ULN (5 x ULN als de lever betrokken is)
    • Serumcreatinine < 2,0 x ULN of creatinineklaring > 50 ml/mn
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) >1,5 × ULN
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.

13. Personen die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden nadat met het onderzoeksgeneesmiddel is gestopt.

    *Zeer effectieve methode omvat: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie 1 (oraal/ intravaginaal/ transdermaal); hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie 1 (oraal/injecteerbaar/implanteerbaar); spiraaltje (IUD); intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS); bilaterale occlusie van de eileiders; gesteriliseerde partner; seksuele onthouding

14. Patiënt gedekt door elk sociaalzekerheidsstelsel (Frankrijk)
15. Patiënt die een van de officiële talen van het land begrijpt en spreekt

Uitsluitingscriteria:

1. Onrijpe B-cel maligniteiten (B-acute lymfoblastische leukemie (ALL), Burkitt-lymfoom) en T-cellymfomen
2. Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere, humane of gehumaniseerde antilichamen, of fusie-eiwitten of bekende overgevoeligheid voor ovariumcelproducten van de Chinese hamster (CHO) of een bestanddeel van de formulering van atezolizumab. Patiënten met een bekende allergie voor een van de geneesmiddelen afzonderlijk
3. Gebruik van een standaard of experimentele behandeling met geneesmiddelen tegen kanker binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste geplande behandelingsdosis (C1D1).
4. Voorgeschiedenis van behandeling met anti-PD1 of anti-PDL1.

5. Aanzienlijke immunosuppressie door:

   • Gelijktijdige, recente (≤ 2 weken geleden) of verwachte behandeling met systemische corticosteroïden met een dosis >10 mg/dag prednisolon (of equivalent)
   • Andere immunosuppressiva zoals methotrexaat, ciclosporine, azathioprine
   • Elke immunosuppressieve aandoening zoals gewone variabele hypogammaglobulinemie
6. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan het eerste onderzoeksgeneesmiddel, actieve cardiale ischemie of New York Heart Association (NYHA) Graad III of IV hartfalen, ernstige aritmie, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris) of longziekte (inclusief ongecontroleerde obstructieve longziekte en voorgeschiedenis van bronchospasme of andere volgens de beslissing van de onderzoeker)
7. linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 45% zoals bepaald door echocardiografie of multiple uptake gated acquisitie (MUGA) scan
8. Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, actueel alcoholmisbruik of cirrose
9. Voorgeschiedenis van andere kanker dan lymfoom binnen 2 jaar (behalve basaalcelcarcinoom, in situ plaveiselcelcarcinomen en niet-plaveiselcelcarcinomen volledig gereseceerd (R0) en prostaatkanker met normale resultaten gedurende meer dan 6 maanden)
10. Recente (< 1 maand geleden) klinisch significante infectie, actieve tuberculose of behandeling met antibiotica
11. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel met lymfoom, inclusief parenchymale en leptomeningeale ziekte. Patiënten met asymptomatische focale epiduritis op beeldvorming kunnen worden opgenomen met toestemming van de sponsor.
12. Aanhoudende of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder actieve niet-infectieuze pneumonitis, met uitzondering van alopecia, vitiligo, auto-immune endocriene deficiëntie met stabiele hormoonsubstitutietherapie, gecontroleerd huideczeem en stabiel asymptomatisch en behandeld astma. Patiënten met een ernstige auto-immuunziekte bij een van hun ouders, broers en zussen of kinderen komen niet in aanmerking.
13. Psychiatrische, andere medische ziekte of andere aandoening die naar de mening van de PI de naleving van onderzoeksprocedures of het vermogen om geldige geïnformeerde toestemming te geven verhindert
14. Gebruik van antistollingsmiddelen of voorgeschiedenis van een significante bloedingsdiathese. Als een oppervlakkige lymfeklier of een onderhuidse massa moet worden geïnjecteerd, komen patiënten die middelen gebruiken zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), aspirine of clopidogrel in aanmerking en deze middelen hoeven niet te worden onthouden. Voor ingrepen met een matig of significant risico op bloedingen moeten langwerkende middelen zoals aspirine of clopidogrel worden besproken met de sponsor en moeten mogelijk worden stopgezet vóór de behandeling met Selicrelumab. Patiënten die een preventieve dosis heparine met een laag molecuulgewicht (LMWH) krijgen, komen in aanmerking als ze hun behandeling 24 uur vóór de IT-injectie kunnen stoppen en 24 uur na de injectie kunnen hervatten. Geen antistollingsbeperking voor patiënten met geïnjecteerde laesies die oppervlakkige tumorlaesies zijn die in aanmerking komen voor ten minste 5 minuten mechanische compressie na tumorbiopsie en -injecties (zoals in de routinematige interventionele radiologiepraktijk).
15. Subcapsulaire levertumorlaesies van door tumor omhulde vaten of die niet in aanmerking komen voor intratumorale biopsieën of injecties.
16. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met Atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis Atezolizumab
17. Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
18. Patiënten die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan
19. Gedocumenteerde infectie met HIV
20. Positieve serologie op hepatitis B. Patiënten met eerdere en genezen infecties komen niet in aanmerking. Patiënten die seropositief zijn vanwege een voorgeschiedenis van hepatitis B-vaccin komen in aanmerking.
21. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat volgens de onderzoeker klinisch significant is, inclusief een volledig linkerbundeltakblok, tweede- of derdegraads hartblok of bewijs van eerder myocardinfarct
22. Persoon die van zijn/haar vrijheid is beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing
23. Persoon opgenomen in het ziekenhuis zonder toestemming
24. Volwassen persoon onder wettelijke bescherming
25. Volwassen persoon die geen geïnformeerde toestemming kan geven vanwege een verstandelijke beperking, een ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijkingen of psychiatrische aandoeningen
26. Zwangere of zogende vrouwen