Étude du sélicrélumab intratumoral avec l'atezolizumab chez des patients atteints d'un lymphome à cellules B réfractaire ou récidivant

Critère d'intégration:

1. 18 ans et plus
2. Diagnostic histologiquement confirmé de lymphome B non hodgkinien (LNH) récidivant ou réfractaire

3. Au moins une lésion injectable :

   i) au moins une lésion ganglionnaire justiciable d'une injection intratumorale et d'une biopsie (y compris les lésions profondes accessibles par radiologie interventionnelle sous contrôle échographique ou tomodensitométrique). La première lésion injectée doit mesurer au moins 2 x 1,5 cm de diamètre. Les lésions ultérieures à injecter doivent avoir un diamètre ≥ 1,5 cm. Les lésions extra-ganglionnaires ne seront pas considérées comme des lésions injectables.

   ii) OU Une lésion cutanée d'au moins ≥ 1 cm de diamètre. Les autres lésions extra-ganglionnaires ne seront pas considérées comme des lésions injectables.

4. Le patient doit avoir un lymphome avide au 18-F-2-fluoro-2-désoxy-D-glucose fluorodésoxyglucose (FDG) pouvant être suivi par tomographie par émission de positrons (TEP).
5. Maladie bidimensionnelle mesurable définie par au moins une lésion mesurable selon les critères de Lugano, avec au moins 1 cm dans son diamètre le plus court et 1,5 cm dans son diamètre le plus grand (différent de la lésion qui sera injectée)
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1
7. Consentement éclairé écrit signé
8. Espérance de vie ≥ 3 mois
9. Les patients doivent avoir récupéré au grade ≤ 1 de toutes les toxicités liées aux traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie.
10. Les patients doivent être naïfs d'une immunothérapie avec un traitement anti-PD1/PDL1 ou anti-CD40 agoniste

11. Paramètres de laboratoire adéquats :

    • Hb ≥ 9 g/dl
    • nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/μL
    • Numération plaquettaire ≥ 50 000/μL
    • Bilirubine totale < 2,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (3,5 x LSN si atteinte hépatique)
    • Enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT)) ≤ 2,5 x LSN (5 x LSN si atteinte hépatique)
    • Créatinine sérique < 2,0 x LSN ou clairance de la créatinine > 50 mL/mn
    • Rapport international normalisé (INR) et temps partiel de thromboplastine (PTT) > 1,5 × LSN
12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.

13. Les personnes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate tout au long du traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude.

    *La méthode hautement efficace comprend : la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation 1 (orale/ intravaginale/ transdermique) ; contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation 1 (orale/injectable/implantable) ; dispositif intra-utérin (DIU); système intra-utérin de libération d'hormones (IUS); occlusion tubaire bilatérale ; partenaire vasectomisé; abstinence sexuelle

14. Patient couvert par tout régime de sécurité sociale (France)
15. Patient qui comprend et parle l'une des langues officielles du pays

Critère d'exclusion:

1. Tumeurs immatures à cellules B (leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), lymphome de Burkitt) et lymphomes à cellules T
2. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou aux protéines de fusion ou hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à tout composant de la formulation d'Atezolizumab. Patients ayant une allergie connue à l'un ou l'autre des médicaments individuellement
3. Utilisation de tout traitement médicamenteux anticancéreux standard ou expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement prévue (C1D1).
4. Antécédents de traitement par anti-PD1 ou anti-PDL1.

5. Immunosuppression importante de :

   • Traitement concomitant, récent (il y a ≤ 2 semaines) ou anticipé avec des corticostéroïdes systémiques à une dose > 10 mg/jour de prednisolone (ou équivalent)
   • Autres médicaments immunosuppresseurs tels que le méthotrexate, la cyclosporine, l'azathioprine
   • Toute condition immunosuppressive telle que l'hypogammaglobulinémie commune variable
6. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le premier médicament à l'étude, ischémie cardiaque active ou insuffisance cardiaque de grade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), arythmie sévère, arythmies instables ou angor instable) ou maladie pulmonaire (y compris maladie pulmonaire obstructive non contrôlée et antécédents de bronchospasme ou autre selon décision de l'investigateur)
7. fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 %, déterminée par échocardiographie ou acquisition multiple à absorption contrôlée (MUGA)
8. Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose
9. Antécédents d'autres cancers autres que lymphomes dans les 2 ans (sauf carcinome basocellulaire, carcinomes épidermoïdes et non épidermoïdes in situ complètement réséqués (R0) et cancers de la prostate avec des résultats normaux depuis plus de 6 mois)
10. Infection cliniquement significative récente (il y a moins d'un mois), tuberculose active ou traitement antibiotique
11. Atteinte du système nerveux central avec lymphome, y compris maladie parenchymateuse et leptoméningée. Les patients atteints d'épidurite focale asymptomatique à l'imagerie pourraient être inclus avec l'approbation du promoteur.
12. Maladie auto-immune en cours ou antécédent, y compris pneumonie active non infectieuse, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo, du déficit endocrine auto-immun avec hormonothérapie substitutive stable, de l'eczéma cutané contrôlé et de l'asthme stable asymptomatique et traité. Les patients atteints d'une maladie auto-immune grave chez l'un de leurs parents, frères et sœurs ou enfants ne seront pas éligibles.
13. Maladie psychiatrique, autre maladie médicale ou autre condition qui, de l'avis du PI, empêche le respect des procédures de l'étude ou la capacité à fournir un consentement éclairé valide
14. Utilisation d'agents anticoagulants ou antécédent de diathèse hémorragique importante. Si un ganglion lymphatique superficiel ou une masse sous-cutanée doit être injecté, les patients prenant des agents tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'aspirine ou le clopidogrel sont éligibles et ces agents ne doivent pas être refusés. Pour les procédures présentant un risque modéré ou significatif de saignement, les agents à action prolongée tels que l'aspirine ou le clopidogrel doivent être discutés avec le promoteur et peuvent devoir être interrompus avant le traitement par Selicrelumab. Les patients sous dose préventive d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) sont éligibles s'ils peuvent arrêter leur traitement 24h avant l'injection IT et reprendre 24h après l'injection. Pas de restriction anticoagulante pour les patients présentant des lésions injectées étant des lésions tumorales superficielles éligibles à une compression mécanique d'au moins 5mn après biopsie tumorale et injections (comme dans la pratique courante de la radiologie interventionnelle).
15. Lésions tumorales hépatiques sous-capsulaires des vaisseaux enrobés de tumeur ou non éligibles aux biopsies ou aux injections intratumorales.
16. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par Atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'Atezolizumab
17. Transplantation antérieure de cellules souches hématopoïétiques allogéniques
18. Patients ayant subi une greffe d'organe solide
19. Infection documentée par le VIH
20. Sérologie positive à l'hépatite B. Les patients ayant des infections antérieures et guéries ne sont pas éligibles. Les patients séropositifs en raison d'antécédents de vaccin contre l'hépatite B sont éligibles.
21. Antécédents ou présence d'un ECG anormal cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur, y compris bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré ou preuve d'un infarctus du myocarde antérieur
22. Personne privée de sa liberté par décision judiciaire ou administrative
23. Personne hospitalisée sans consentement
24. Personne majeure sous protection légale
25. Personne adulte incapable de fournir un consentement éclairé en raison d'une déficience intellectuelle, d'une condition médicale grave, d'une anomalie de laboratoire ou d'une maladie psychiatrique
26. Femmes enceintes ou allaitantes