Estudo de Selicrelumabe Intratumoral com Atezolizumabe em Pacientes com Linfoma de Células B Refratário ou Recidivante

Critério de inclusão:

1. Maiores de 18 anos
2. Diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma B-não-Hodgkin (NHL) recorrente ou refratário

3. Pelo menos uma lesão injetável:

   i) pelo menos uma lesão nodal passível de injeção intratumoral e biópsia (incluindo lesões profundas acessíveis por radiologia intervencionista sob orientação de US ou tomografia computadorizada). A primeira lesão injetada deve ter pelo menos 2 x 1,5 cm de diâmetro. As lesões subsequentes a serem injetadas devem ter ≥1,5 cm de diâmetro. Lesões extranodais não serão consideradas lesões injetáveis.

   ii) OU Uma lesão cutânea de pelo menos ≥ 1 cm de diâmetro. Outra lesão extranodal não será considerada como lesão injetável.

4. O paciente deve ter um linfoma ávido por 18-F-2-fluoro-2-desoxi-D-glicose fluorodesoxiglicose (FDG) que pode ser seguido por tomografia por emissão de pósitrons (PET).
5. Doença mensurável bidimensionalmente definida por pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de Lugano, com pelo menos 1cm no seu menor diâmetro e 1,5cm no maior diâmetro (diferente da lesão que será injetada)
6. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1
7. Consentimento informado por escrito assinado
8. Expectativa de vida ≥ 3 meses
9. Os pacientes devem ter recuperado para ≤ grau 1 de todas as toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores, excluindo alopecia.
10. Os pacientes devem ser virgens de imunoterapia com anti-PD1/PDL1 ou terapia anti-CD40 agonística

11. Parâmetros laboratoriais adequados:

    • Hb ≥ 9 g/dl
    • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/μL
    • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/μL
    • Bilirrubina total < 2,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN) (3,5 x LSN se envolvimento hepático)
    • Enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT)) ≤ 2,5 x LSN (5 x LSN se envolvimento hepático)
    • Creatinina sérica < 2,0 x LSN ou depuração de creatinina > 50 mL/mn
    • Razão Normalizada Internacional (INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) >1,5 × LSN
12. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início da administração do medicamento do estudo.

13. As pessoas com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após a interrupção do medicamento em estudo.

    *O método altamente eficaz inclui: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação 1 (oral/intravaginal/transdérmica); contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação 1 (oral/injetável/implantável); dispositivo intrauterino (DIU); sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU); oclusão tubária bilateral; parceiro vasectomizado; abstinência sexual

14. Doente abrangido por qualquer sistema de segurança social (França)
15. Paciente que entende e fala uma das línguas oficiais do país

Critério de exclusão:

1. Malignidades de células B imaturas (leucemia linfoblástica aguda B (ALL), linfoma de Burkitt) e linfomas de células T
2. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos, humanos ou humanizados, ou proteínas de fusão ou hipersensibilidade conhecida a produtos de células ovarianas de hamster chinês (CHO) ou a qualquer componente da formulação de Atezolizumabe. Pacientes com alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos individualmente
3. Uso de qualquer terapia anti-câncer padrão ou experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento programada (C1D1).
4. Histórico de tratamento com anti-PD1 ou anti-PDL1.

5. Imunossupressão significativa de:

   • Tratamento concomitante, recente (≤ 2 semanas atrás) ou antecipado com corticosteroides sistêmicos em dose >10mg/dia de prednisolona (ou equivalente)
   • Outros medicamentos imunossupressores, como metotrexato, ciclosporina, azatioprina
   • Qualquer condição imunossupressora, como hipogamaglobulinemia variável comum
6. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do primeiro medicamento do estudo, isquemia cardíaca ativa ou insuficiência cardíaca Grau III ou IV da New York Heart Association (NYHA), arritmia grave, arritmias instáveis ​​ou angina instável) ou doença pulmonar (incluindo doença pulmonar obstrutiva não controlada e história de broncoespasmo ou outro de acordo com a decisão do investigador)
7. fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 45%, conforme determinado por ecocardiografia ou varredura de aquisição controlada por captação múltipla (MUGA)
8. História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose
9. História prévia de outro câncer além do linfoma dentro de 2 anos (exceto carcinoma basocelular, carcinomas escamosos e não escamosos in situ completamente ressecados (R0) e cânceres de próstata com resultados normais por mais de 6 meses)
10. Infecção clinicamente significativa recente (< 1 mês atrás), tuberculose ativa ou antibioticoterapia
11. Envolvimento do sistema nervoso central com linfoma, incluindo doença parenquimatosa e leptomeníngea. Pacientes com epidurite focal assintomática na imagem podem ser incluídos com a aprovação do patrocinador.
12. Doença autoimune em curso ou história, incluindo pneumonite não infecciosa ativa, com exceção de alopecia, vitiligo, deficiência endócrina autoimune com terapia de reposição hormonal estável, eczema cutâneo controlado e asma estável assintomática e tratada. Pacientes com doença autoimune grave em um dos pais, irmãos ou filhos não serão elegíveis.
13. Doença psiquiátrica, outra doença médica ou outra condição que, na opinião do PI, impeça a conformidade com os procedimentos do estudo ou a capacidade de fornecer consentimento informado válido
14. Uso de agentes anticoagulantes ou histórico de diátese hemorrágica significativa. Se um linfonodo superficial ou massa subcutânea for injetado, pacientes em uso de agentes como anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), aspirina ou clopidogrel são elegíveis e esses agentes não precisam ser suspensos. Para procedimentos com risco moderado ou significativo de sangramento, agentes de ação prolongada, como aspirina ou clopidogrel, devem ser discutidos com o Patrocinador e podem precisar ser descontinuados antes da terapia com Selicrelumabe. Os pacientes sob dose preventiva de heparina de baixo peso molecular (HBPM) são elegíveis se puderem interromper o tratamento 24h antes da injeção IT e reiniciá-lo 24h após a injeção. Nenhuma restrição de anticoagulante para pacientes com lesões injetadas sendo lesões tumorais superficiais elegíveis para pelo menos 5 minutos de compressão mecânica após biópsia tumoral e injeções (como na prática de radiologia intervencionista de rotina).
15. Lesões tumorais hepáticas subcapsulares de vasos envoltos por tumor ou não elegíveis para biópsias ou injeções intratumorais.
16. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com Atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de Atezolizumabe
17. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas
18. Pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos
19. Infecção documentada pelo HIV
20. Sorologia positiva para hepatite B. Pacientes com infecções prévias e curadas não são elegíveis. Os pacientes que são soropositivos devido a um histórico de vacina contra hepatite B são elegíveis.
21. História ou presença de um ECG anormal que seja clinicamente significativo na opinião do investigador, incluindo bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau ou evidência de infarto do miocárdio prévio
22. Pessoa privada de liberdade por decisão judicial ou administrativa
23. Pessoa hospitalizada sem consentimento
24. Pessoa adulta sob proteção legal
25. Pessoa adulta incapaz de fornecer consentimento informado devido a deficiência intelectual, qualquer condição médica grave, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica
26. Mulheres grávidas ou amamentando