Studie intratumorálního selicrelumabu s atezolizumabem u pacientů s refrakterním nebo recidivujícím B buněčným lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Ve věku 18 let a starší
2. Histologicky potvrzená diagnóza recidivujícího nebo refrakterního B-non-Hodgkinova lymfomu (NHL)

3. Alespoň jedna injekční léze:

   i) alespoň jedna nodální léze vhodná pro intratumorální injekci a biopsii (včetně hlubokých lézí dostupných intervenční radiologií buď pod vedením US nebo CT). První injikovaná léze by měla mít průměr alespoň 2 x 1,5 cm. Následné léze, které mají být injikovány, by měly mít průměr ≥ 1,5 cm. Extra nodální léze nebudou považovány za injekční léze.

   ii) NEBO Jedna kožní léze o průměru alespoň ≥ 1 cm. Jiné extra nodální léze nebudou považovány za injekční léze.

4. Pacient musí mít lymfom avidní 18-F-2-fluor-2-deoxy-D-glukóza-fluordeoxyglukóza (FDG), který může být sledován pozitronovou emisní tomografií (PET).
5. Dvourozměrně měřitelné onemocnění definované alespoň jednou měřitelnou lézí podle Luganových kritérií s alespoň 1 cm v nejkratším průměru a 1,5 cm v největším průměru (odlišné od léze, která bude injikována)
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1
7. Podepsaný písemný informovaný souhlas
8. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
9. Pacienti se musí zotavit na ≤ stupeň 1 ze všech toxicit souvisejících s předchozí léčbou s výjimkou alopecie.
10. Pacienti musí být naivní z imunoterapie anti-PD1/PDL1 nebo agonistické anti-CD40 terapie

11. Odpovídající laboratorní parametry:

    • Hb ≥ 9 g/dl
    • absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/μl
    • Počet krevních destiček ≥ 50 000/μL
    • Celkový bilirubin < 2,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) (3,5 x ULN při postižení jater)
    • Jaterní enzymy (aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ) ≤ 2,5 x ULN (5 x ULN při postižení jater)
    • Sérový kreatinin < 2,0 x ULN nebo clearance kreatininu > 50 ml/min
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) >1,5 × ULN
12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku.

13. Osoby s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení studie léku.

    *Vysoce účinná metoda zahrnuje: kombinovanou (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace 1 (orální/intravaginální/transdermální); hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace 1 (perorální/injekce/implantovatelná); nitroděložní tělísko (IUD); intrauterinní hormonální systém (IUS); bilaterální tubární okluze; partner po vasektomii; sexuální abstinence

14. Pacient pokrytý jakýmkoli systémem sociálního zabezpečení (Francie)
15. Pacient, který rozumí a mluví jedním z úředních jazyků země

Kritéria vyloučení:

1. Nezralé B buněčné malignity (B-akutní lymfoblastická leukémie (ALL), Burkittův lymfom) a T-buněčné lymfomy
2. Závažné alergické anafylaktické reakce na chimérické, lidské nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze nebo známá přecitlivělost na produkty z buněk vaječníků čínského křečka (CHO) nebo jakoukoli složku lékové formy atezolizumabu. Pacienti se známou alergií na kterýkoli z léků individuálně
3. Použití jakékoli standardní nebo experimentální protinádorové lékové terapie během 4 týdnů před první plánovanou léčebnou dávkou (C1D1).
4. Historie léčby anti-PD1 nebo anti-PDL1.

5. Významná imunosuprese z:

   • Souběžná, nedávná (před ≤ 2 týdny) nebo předpokládaná léčba systémovými kortikosteroidy v dávce >10 mg/den prednisolonu (nebo ekvivalentu)
   • Jiné imunosupresivní léky, jako je metotrexát, cyklosporin, azathioprin
   • Jakýkoli imunosupresivní stav, jako je běžná variabilní hypogamaglobulinémie
6. Infarkt myokardu během 6 měsíců před prvním studovaným lékem, aktivní srdeční ischemie nebo srdeční selhání stupně III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), těžká arytmie, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris nebo plicní onemocnění (včetně nekontrolované obstrukční plicní nemoci a anamnézy bronchospasmus nebo jiný podle rozhodnutí vyšetřovatele)
7. ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, jak je stanoveno echokardiografií nebo skenem s vícenásobným vychytáváním (MUGA)
8. Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy
9. Předchozí anamnéza jiného karcinomu jiného než lymfomu do 2 let (kromě bazaliomu, in situ dlaždicobuněčného a neskvamózního karcinomu kompletně resekovaného (R0) a karcinomu prostaty s normálními výsledky po dobu delší než 6 měsíců)
10. Nedávná (před < 1 měsícem) klinicky významná infekce, aktivní tuberkulóza nebo léčba antibiotiky
11. Postižení centrálního nervového systému lymfomem, včetně parenchymálního a leptomeningeálního onemocnění. Se souhlasem sponzora mohou být zahrnuti pacienti s asymptomatickou fokální epiduritidou při zobrazení.
12. Probíhající nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně aktivní neinfekční pneumonitidy, s výjimkou alopecie, vitiliga, autoimunitního endokrinního deficitu se stabilní hormonální substituční terapií, kontrolovaného kožního ekzému a stabilního asymptomatického a léčeného astmatu. Pacienti se závažným autoimunitním onemocněním jednoho z rodičů, sourozenců nebo dětí nebudou způsobilí.
13. Psychiatrické, jiné zdravotní onemocnění nebo jiný stav, který podle názoru PI brání dodržování studijních postupů nebo schopnosti poskytnout platný informovaný souhlas
14. Použití antikoagulancií nebo anamnéza významné krvácivé diatézy. Má-li být injikována povrchová lymfatická uzlina nebo subkutánní útvar, jsou způsobilí pacienti užívající látky, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), aspirin nebo klopidogrel, a tato léčiva nemusí být zadržována. U procedur se středním nebo významným rizikem krvácení by měly být dlouhodobě působící látky, jako je aspirin nebo klopidogrel, projednány se sponzorem a může být nutné je před léčbou selicrelumabem vysadit. Pacienti s preventivní dávkou nízkomolekulárního heparinu (LMWH) jsou způsobilí, pokud mohou léčbu ukončit 24 hodin před IT injekcí a znovu ji zahájit 24 hodin po injekci. Žádné antikoagulační omezení pro pacienty s injekčními lézemi, které jsou povrchovými nádorovými lézemi způsobilými pro alespoň 5minutovou mechanickou kompresi po biopsii nádoru a injekcích (jako v běžné intervenční radiologické praxi).
15. Subkapsulární jaterní nádorové léze cév obalených nádorem nebo nevhodné pro intratumorální biopsie nebo injekce.
16. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
17. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
18. Pacienti, kteří podstoupili transplantaci solidních orgánů
19. Zdokumentovaná infekce HIV
20. Pozitivní sérologie na hepatitidu B. Pacienti s předchozí a vyléčenou infekcí nejsou způsobilí. Způsobilí jsou pacienti, kteří jsou séropozitivní kvůli anamnéze vakcíny proti hepatitidě B.
21. Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG, které je podle názoru zkoušejícího klinicky významné, včetně kompletní blokády levého raménka, srdeční blokády druhého nebo třetího stupně nebo důkazů o předchozím infarktu myokardu
22. Osoba zbavená svobody soudním nebo správním rozhodnutím
23. Osoba hospitalizovaná bez souhlasu
24. Dospělá osoba pod zákonnou ochranou
25. Dospělá osoba neschopná poskytnout informovaný souhlas z důvodu mentálního postižení, jakéhokoli vážného zdravotního stavu, laboratorních abnormalit nebo psychiatrického onemocnění
26. Těhotné nebo kojící ženy