Estudio de selicrelumab intratumoral con atezolizumab en pacientes con linfoma de células B refractario o recidivante

Criterios de inclusión:

1. Mayores de 18 años
2. Diagnóstico histológicamente confirmado de linfoma B no Hodgkin (LNH) recurrente o refractario

3. Al menos una lesión inyectable:

   i) al menos una lesión ganglionar susceptible de inyección intratumoral y biopsia (incluidas las lesiones profundas accesibles mediante radiología intervencionista guiada por ecografía o tomografía computarizada). La primera lesión inyectada debe tener al menos 2 x 1,5 cm de diámetro. Las lesiones posteriores a inyectar deben tener ≥1,5 cm de diámetro. Las lesiones extraganglionares no serán consideradas como lesión inyectable.

   ii) O Una lesión cutánea de al menos ≥ 1 cm de diámetro. No se considerará lesión inyectable otra lesión extraganglionar.

4. El paciente debe tener un linfoma ávido de 18-F-2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa fluorodesoxiglucosa (FDG) que puede ser seguido por tomografía por emisión de positrones (PET).
5. Enfermedad medible bidimensionalmente definida por al menos una lesión medible según los criterios de Lugano, con al menos 1 cm en su diámetro más corto y 1,5 cm en su diámetro más grande (diferente de la lesión que se inyectará)
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1
7. Consentimiento informado por escrito firmado
8. Esperanza de vida ≥ 3 meses
9. Los pacientes deben haberse recuperado a ≤ grado 1 de todas las toxicidades relacionadas con tratamientos previos, excepto la alopecia.
10. Los pacientes deben ser vírgenes a la inmunoterapia con anti-PD1/PDL1 o terapia agonista anti-CD40

11. Parámetros de laboratorio adecuados:

    • Hb ≥ 9 g/dl
    • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/μL
    • Recuento de plaquetas ≥ 50 000/μl
    • Bilirrubina total < 2,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) (3,5 x LSN si afectación hepática)
    • Enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT)) ≤ 2,5 x ULN (5 x ULN si hay compromiso hepático)
    • Creatinina sérica < 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina > 50 ml/mn
    • Relación normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >1,5 × LSN
12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.

13. Las personas con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante todo el tratamiento y durante al menos 6 meses después de suspender el fármaco del estudio.

    *El método altamente efectivo incluye: anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estrógeno y progestágeno) asociado con la inhibición de la ovulación 1 (oral/intravaginal/transdérmico); anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación 1 (oral/inyectable/implantable); dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada; abstinencia sexual

14. Paciente cubierto por cualquier sistema de seguridad social (Francia)
15. Paciente que entiende y habla uno de los idiomas oficiales del país

Criterio de exclusión:

1. Neoplasias malignas de células B inmaduras (leucemia linfoblástica aguda B (LLA), linfoma de Burkitt) y linfomas de células T
2. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión o hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino (CHO) o cualquier componente de la formulación de atezolizumab. Pacientes con alergia conocida a cualquiera de los medicamentos individualmente
3. Uso de cualquier tratamiento farmacológico estándar o experimental contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento programada (C1D1).
4. Antecedentes de tratamiento con anti-PD1 o anti-PDL1.

5. Inmunosupresión significativa de:

   • Tratamiento concurrente, reciente (≤ 2 semanas) o anticipado con corticosteroides sistémicos a dosis >10 mg/día de prednisolona (o equivalente)
   • Otros medicamentos inmunosupresores como metotrexato, ciclosporina, azatioprina
   • Cualquier condición inmunosupresora como la hipogammaglobulinemia variable común
6. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al primer fármaco del estudio, isquemia cardíaca activa o insuficiencia cardíaca de grado III o IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmia grave, arritmias inestables o angina inestable) o enfermedad pulmonar (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva no controlada y antecedentes de broncoespasmo u otro según decisión del investigador)
7. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 % según lo determinado por ecocardiografía o exploración de adquisición sincronizada de captación múltiple (MUGA)
8. Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis
9. Historia previa de otro cáncer que no sea linfoma dentro de los 2 años (excepto carcinoma de células basales, carcinomas de células escamosas y no escamosas in situ completamente resecados (R0) y cánceres de próstata con resultados normales durante más de 6 meses)
10. Infección clínicamente significativa reciente (hace menos de 1 mes), tuberculosis activa o tratamiento con antibióticos
11. Compromiso del sistema nervioso central con linfoma, incluida la enfermedad parenquimatosa y leptomeníngea. Los pacientes con epiduritis focal asintomática en las imágenes podrían incluirse con la aprobación del Patrocinador.
12. En curso o antecedentes de enfermedad autoinmune, incluida la neumonitis no infecciosa activa, con la excepción de alopecia, vitíligo, deficiencia endocrina autoinmune con terapia de reemplazo hormonal estable, eccema cutáneo controlado y asma asintomática y tratada estable. Los pacientes con enfermedad autoinmune grave en uno de sus padres, hermanos o hijos no serán elegibles.
13. Psiquiátrica, otra enfermedad médica u otra condición que, en opinión del PI, impide el cumplimiento de los procedimientos del estudio o la capacidad de proporcionar un consentimiento informado válido
14. Uso de agentes anticoagulantes o antecedentes de diátesis hemorrágica significativa. Si se va a inyectar un ganglio linfático superficial o una masa subcutánea, los pacientes que toman medicamentos como antiinflamatorios no esteroideos (AINE), aspirina o clopidogrel son elegibles y no es necesario suspender estos medicamentos. Para procedimientos con riesgo de sangrado moderado o significativo, los agentes de acción prolongada como la aspirina o el clopidogrel deben discutirse con el patrocinador y es posible que deban suspenderse antes de la terapia con selicrelumab. Los pacientes bajo dosis preventiva de heparina de bajo peso molecular (HBPM) son elegibles si pueden interrumpir su tratamiento 24 horas antes de la inyección IT y reiniciar 24 horas después de la inyección. Sin restricción de anticoagulantes para pacientes con lesiones inyectadas que sean lesiones tumorales superficiales elegibles para al menos 5 minutos de compresión mecánica después de la biopsia del tumor y las inyecciones (como en la práctica de radiología intervencionista de rutina).
15. Lesiones de tumores hepáticos subcapsulares de vasos revestidos de tumores o no elegibles para biopsias o inyecciones intratumorales.
16. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab
17. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas
18. Pacientes que han sido sometidos a un trasplante de órgano sólido
19. Infección documentada por el VIH
20. Serología positiva a hepatitis B. No son elegibles pacientes con infecciones previas y curadas. Los pacientes que son seropositivos debido a antecedentes de vacuna contra la hepatitis B son elegibles.
21. Antecedentes o presencia de un ECG anormal que es clínicamente significativo en opinión del investigador, incluido bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o evidencia de infarto de miocardio previo.
22. Persona privada de su libertad por decisión judicial o administrativa
23. Persona hospitalizada sin consentimiento
24. Persona mayor de edad bajo tutela judicial
25. Persona adulta incapaz de dar su consentimiento informado debido a una discapacidad intelectual, cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica
26. Mujeres embarazadas o lactantes