Studie av intratumoralt selikrelumab med atezolizumab hos patienter med refraktärt eller återfallande B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

1. 18 år och äldre
2. Histologiskt bekräftad diagnos av återkommande eller refraktärt B-non-Hodgkins lymfom (NHL)

3. Minst en injicerbar lesion:

   i) minst en nodal lesion som är mottaglig för intratumoral injektion och biopsi (inklusive djupa lesioner tillgängliga med interventionell radiologi antingen under amerikansk eller CT-skanningsvägledning). Den första injicerade lesionen bör vara minst 2 x 1,5 cm i diameter. De efterföljande lesionerna som ska injiceras bör vara ≥1,5 cm i diameter. Extra nodala lesioner kommer inte att betraktas som injicerbara lesioner.

   ii) ELLER En kutan lesion på minst ≥ 1 cm i diameter. Annan extra nodal lesion kommer inte att betraktas som injicerbar lesion.

4. Patienten måste ha ett 18-F-2-fluoro-2-deoxi-D-glukosfluorodeoxiglukos (FDG) avid lymfom som kan följas av positronemissionstomografi (PET).
5. Bidimensionellt mätbar sjukdom definierad av minst en mätbar lesion enligt Lugano-kriterier, med minst 1 cm i sin kortaste diameter och 1,5 cm i största diameter (till skillnad från den skada som ska injiceras)
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1
7. Undertecknat skriftligt informerat samtycke
8. Förväntad livslängd ≥ 3 månader
9. Patienterna måste ha återhämtat sig till ≤ grad 1 från alla toxiciteter relaterade till tidigare behandlingar, exklusive alopeci.
10. Patienter måste vara naiva från immunterapi med anti-PD1/PDL1 eller agonistisk anti-CD40-behandling

11. Lämpliga laboratorieparametrar:

    • Hb ≥ 9 g/dl
    • absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/μL
    • Trombocytantal ≥ 50 000/μL
    • Totalt bilirubin < 2,5 gånger den institutionella övre normalgränsen (ULN) (3,5 x ULN om leverpåverkan)
    • Leverenzymer (aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ) ≤ 2,5 x ULN (5 x ULN vid leverpåverkan)
    • Serumkreatinin < 2,0 x ULN eller kreatininclearance >50 ml/min
    • International Normalized Ratio (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) >1,5 × ULN
12. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar innan studieläkemedlets administrering påbörjas.

13. Personer med reproduktionspotential måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under hela behandlingen och i minst 6 månader efter att studieläkemedlet har stoppats.

    *Mycket effektiv metod inkluderar: kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning 1 (oral/ intravaginal/ transdermal); hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning 1 (oral/injicerbar/implanterbar); intrauterin enhet (IUD); intrauterint hormonfrisättande system (IUS); bilateral tubal ocklusion; vasektomerad partner; sexuell abstinens

14. Patient som omfattas av alla sociala trygghetssystem (Frankrike)
15. Patient som förstår och talar ett av landets officiella språk

Exklusions kriterier:

1. Omogna B-cellsmaligniteter (B-akut lymfoblastisk leukemi (ALL), Burkitt lymfom) och T-cellslymfom
2. Historik med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner mot chimära, humana eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner eller känd överkänslighet mot ovariecellsprodukter från kinesisk hamster (CHO) eller någon komponent i Atezolizumab-formuleringen. Patienter med en känd allergi mot något av läkemedlen individuellt
3. Användning av någon standard eller experimentell läkemedelsbehandling mot cancer inom 4 veckor före den första planerade behandlingsdosen (C1D1).
4. Behandlingshistorik med anti-PD1 eller anti-PDL1.

5. Betydande immunsuppression från:

   • Samtidig, nyligen (≤ 2 veckor sedan) eller förväntad behandling med systemiska kortikosteroider vid dos >10 mg/dag av prednisolon (eller motsvarande)
   • Andra immunsuppressiva läkemedel som metotrexat, ciklosporin, azatioprin
   • Alla immunsuppressiva tillstånd som vanlig variabel hypogammaglobulinemi
6. Hjärtinfarkt inom 6 månader före första studieläkemedlet, aktiv hjärtischemi eller New York Heart Association (NYHA) grad III eller IV hjärtsvikt, svår arytmi, instabila arytmier eller instabil angina) eller lungsjukdom (inklusive okontrollerad obstruktiv lungsjukdom och historia av bronkospasm eller annat enligt utredarens beslut)
7. vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestämt med ekokardiografi eller MUGA-skanning (multiple uptake gated acquisition)
8. Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros
9. Tidigare anamnes på annan cancer än lymfom inom 2 år (förutom basalcellscancer, in situ skivepitelcancer och icke-skivepitelcancer fullständigt resekerad (R0) och prostatacancer med normala resultat i mer än 6 månader)
10. Nyligen (< 1 månad sedan) kliniskt signifikant infektion, aktiv tuberkulos eller antibiotikabehandling
11. Centrala nervsystemets involvering med lymfom, inklusive parenkymal och leptomeningeal sjukdom. Patienter med asymtomatisk fokal epidurit på bildbehandling kan inkluderas med sponsorns godkännande.
12. Pågående eller historia av autoimmun sjukdom, inklusive aktiv icke-infektiös pneumonit, med undantag för alopeci, vitiligo, autoimmun endokrin brist med stabil hormonersättningsterapi, kontrollerat hudeksem och stabil asymtomatisk och behandlad astma. Patienter med allvarlig autoimmun sjukdom hos en av sina föräldrar, syskon eller barn kommer inte att vara berättigade.
13. Psykiatrisk, annan medicinsk sjukdom eller annat tillstånd som enligt PI:s uppfattning förhindrar efterlevnad av studieprocedurer eller förmåga att ge giltigt informerat samtycke
14. Användning av antikoagulantia eller tidigare en betydande blödningsdiatese. Om en ytlig lymfkörtel eller subkutan massa ska injiceras är patienter på medel som icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), acetylsalicylsyra eller klopidogrel berättigade och dessa medel behöver inte hållas inne. För ingrepp med måttlig eller betydande blödningsrisk bör långverkande medel som acetylsalicylsyra eller klopidogrel diskuteras med sponsorn och kan behöva avbrytas före behandling med Selicrelumab. Patienter under förebyggande dos av lågmolekylärt heparin (LMWH) är berättigade om de kan avbryta sin behandling 24 timmar före IT-injektionen och starta om 24 timmar efter injektionen. Ingen begränsning av antikoagulantia för patienter med injicerade lesioner som är ytliga tumörlesioner berättigade till minst 5 min mekanisk kompression efter tumörbiopsi och injektioner (som i rutinmässig interventionsröntgenpraxis).
15. Subkapsulära levertumörlesioner av tumöromslutna kärl eller inte kvalificerade för intratumorala biopsier eller injektioner.
16. Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med Atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av Atezolizumab
17. Tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation
18. Patienter som har genomgått en solid organtransplantation
19. Dokumenterad infektion med HIV
20. Positiv serologi mot hepatit B. Patienter med tidigare och botade infektioner är inte berättigade. Patienter som är seropositiva på grund av en historia av hepatit B-vaccin är berättigade.
21. Historik eller närvaro av ett onormalt EKG som är kliniskt signifikant enligt utredarens åsikt, inklusive komplett vänster grenblock, andra eller tredje gradens hjärtblock eller tecken på tidigare hjärtinfarkt
22. Person som berövats sin frihet genom ett rättsligt eller administrativt beslut
23. Person inlagd på sjukhus utan samtycke
24. Vuxen person under rättsskydd
25. Vuxen person som inte kan ge informerat samtycke på grund av intellektuell funktionsnedsättning, något allvarligt medicinskt tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom
26. Gravida eller ammande kvinnor