Studio di Selicrelumab intratumorale con Atezolizumab in pazienti con linfoma a cellule B refrattario o recidivato

Criterio di inclusione:

1. Dai 18 anni in su
2. Diagnosi istologicamente confermata di linfoma B-non-Hodgkin ricorrente o refrattario (NHL)

3. Almeno una lesione iniettabile:

   i) almeno una lesione linfonodale suscettibile di iniezione intratumorale e biopsia (comprese le lesioni profonde accessibili mediante radiologia interventistica sotto guida ecografica o TC). La prima lesione iniettata deve avere un diametro di almeno 2 x 1,5 cm. Le successive lesioni da iniettare devono avere un diametro ≥1,5 cm. Lesioni extranodali non saranno considerate lesioni iniettabili.

   ii) O Una lesione cutanea di almeno ≥ 1 cm di diametro. Altre lesioni extra nodali non saranno considerate lesioni iniettabili.

4. Il paziente deve avere un linfoma avido di 18-F-2-fluoro-2-deossi-D-glucosio fluorodeossiglucosio (FDG) che può essere seguito da tomografia a emissione di positroni (PET).
5. Malattia misurabile bidimensionalmente definita da almeno una lesione misurabile secondo i criteri di Lugano, con almeno 1 cm di diametro minimo e 1,5 cm di diametro maggiore (diversa dalla lesione che verrà iniettata)
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1
7. Consenso informato scritto firmato
8. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
9. I pazienti devono essersi ripresi a ≤ grado 1 da tutte le tossicità correlate a trattamenti precedenti, esclusa l'alopecia.
10. I pazienti devono essere naïve all'immunoterapia con anti-PD1/PDL1 o terapia agonistica anti-CD40

11. Parametri di laboratorio adeguati:

    • Hb ≥ 9 g/dl
    • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/μL
    • Conta piastrinica ≥ 50.000/μL
    • Bilirubina totale < 2,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) (3,5 x ULN se interessamento epatico)
    • Enzimi epatici (aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT)) ≤ 2,5 x ULN (5 x ULN se coinvolgimento epatico)
    • Creatinina sierica < 2,0 x ULN o clearance della creatinina > 50 mL/mn
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) >1,5 × ULN
12. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.

13. Le persone con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.

    *Il metodo altamente efficace include: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione 1 (orale/intravaginale/transdermica); contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione 1 (orale/iniettabile/impiantabile); dispositivo intrauterino (IUD); sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS); occlusione tubarica bilaterale; partner vasectomizzato; astinenza sessuale

14. Paziente coperto da qualsiasi sistema di previdenza sociale (Francia)
15. Paziente che comprende e parla una delle lingue ufficiali del paese

Criteri di esclusione:

1. Neoplasie immature delle cellule B (leucemia linfoblastica acuta B (ALL), linfoma di Burkitt) e linfomi a cellule T
2. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici, umani o umanizzati, o proteine ​​di fusione o nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o a qualsiasi componente della formulazione di Atezolizumab. Pazienti con un'allergia nota a uno dei farmaci individualmente
3. Uso di qualsiasi terapia farmacologica antitumorale standard o sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento programmata (C1D1).
4. Storia di trattamento con anti-PD1 o anti-PDL1.

5. Immunosoppressione significativa da:

   • Trattamento concomitante, recente (≤ 2 settimane fa) o anticipato con corticosteroidi sistemici a una dose > 10 mg/die di prednisolone (o equivalente)
   • Altri farmaci immunosoppressori come metotrexato, ciclosporina, azatioprina
   • Qualsiasi condizione immunosoppressiva come l'ipogammaglobulinemia variabile comune
6. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima del primo farmaco in studio, ischemia cardiaca attiva o insufficienza cardiaca di grado III o IV della New York Heart Association (NYHA), aritmia grave, aritmie instabili o angina instabile) o malattia polmonare (inclusa broncopneumopatia ostruttiva incontrollata e anamnesi di broncospasmo o altro secondo la decisione dello sperimentatore)
7. frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45% come determinato dall'ecocardiografia o dalla scansione MUGA (multiple uptake gated acquisition)
8. Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi
9. Storia precedente di altri tumori diversi dal linfoma entro 2 anni (eccetto carcinoma a cellule basali, carcinomi a cellule squamose e non squamose in situ completamente resecati (R0) e tumori della prostata con risultati normali per più di 6 mesi)
10. Infezione clinicamente significativa recente (<1 mese fa), tubercolosi attiva o terapia antibiotica
11. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale con linfoma, inclusa la malattia parenchimale e leptomeningea. I pazienti con epidurite focale asintomatica all'imaging potrebbero essere inclusi con l'approvazione dello Sponsor.
12. Malattia autoimmune in corso o anamnestica, inclusa polmonite non infettiva attiva, ad eccezione di alopecia, vitiligine, deficit endocrino autoimmune con terapia ormonale sostitutiva stabile, eczema cutaneo controllato e asma stabile asintomatica e trattata. I pazienti con grave malattia autoimmune in uno dei loro genitori, fratelli o figli non saranno idonei.
13. Malattia psichiatrica, altra malattia medica o altra condizione che, a giudizio del PI, impedisce il rispetto delle procedure dello studio o la capacità di fornire un consenso informato valido
14. Uso di agenti anticoagulanti o anamnesi di diatesi emorragica significativa. Se deve essere iniettato un linfonodo superficiale o una massa sottocutanea, i pazienti che assumono agenti come farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), aspirina o clopidogrel sono idonei e questi agenti non devono essere sospesi. Per le procedure con rischio di sanguinamento moderato o significativo, gli agenti a lunga durata d'azione come l'aspirina o il clopidogrel devono essere discussi con lo Sponsor e potrebbe essere necessario interromperli prima della terapia con Selicrelumab. I pazienti sottoposti a dose preventiva di eparina a basso peso molecolare (LMWH) sono idonei se possono interrompere il trattamento 24 ore prima dell'iniezione IT e ricominciare 24 ore dopo l'iniezione. Nessuna restrizione anticoagulante per i pazienti con lesioni iniettate essendo lesioni tumorali superficiali idonee per almeno 5 minuti di compressione meccanica dopo biopsia tumorale e iniezioni (come nella pratica radiologica interventistica di routine).
15. Lesioni tumorali epatiche sottocapsulari di vasi rivestiti da tumore o non idonee per biopsie o iniezioni intratumorali.
16. Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con Atezolizumab o entro 5 mesi dall'ultima dose di Atezolizumab
17. Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
18. Pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi
19. Infezione documentata da HIV
20. Sierologia positiva per epatite B. I pazienti con infezioni pregresse e guarite non sono eleggibili. Sono ammissibili i pazienti che sono sieropositivi a causa di una storia di vaccino contro l'epatite B.
21. Anamnesi o presenza di un ECG anormale clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore, incluso blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo o terzo grado o evidenza di precedente infarto miocardico
22. Persona privata della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa
23. Persona ricoverata senza consenso
24. Persona maggiorenne sotto protezione giuridica
25. Persona adulta incapace di fornire il consenso informato a causa di disabilità intellettiva, qualsiasi condizione medica grave, anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica
26. Donne incinte o che allattano