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LOU064 在未充分控制的哮喘患者中的疗效和安全性研究

2021年10月7日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

一项随机、受试者和研究者双盲、安慰剂对照研究，以评估 LOU064 在哮喘控制不佳患者中的疗效和安全性

这是一项概念验证研究，旨在评估 LOU064 在哮喘控制不佳患者中的疗效。 所有受试者均按 3:2 的比例随机接受 LOU064 100 mg 每日一次或 LOU064 匹配安慰剂，持续 12 周，标准背景治疗为布地奈德 80 µg/福莫特罗 4.5 µg，每天两次吸入两次（b.i.d）。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项非确认性、多中心、随机、安慰剂对照、受试者和研究者设盲的平行组研究，旨在评估 LOU064 在接受标准化背景治疗的哮喘控制不佳患者中的疗效和安全性吸入皮质类固醇加长效 β2 激动剂 (ICS/LABA)。

该研究包括：

  • a 长达 2 周的筛选期以评估资格。
  • a 最少 3 周和最多 5 周的磨合期，患者停止目前的哮喘治疗并接受布地奈德 80 μg/福莫特罗 4.5 μg，通过干粉吸入器给药，每天两次吸入（b.i.d）。
  • a 治疗期为 12 周。 所有受试者按 3:2 随机分配接受 LOU064 100 mg 每天一次或安慰剂，持续 12 周，标准背景治疗为布地奈德 80 μg/福莫特罗 4.5 μg，两次吸入 b.i.d.
  • a 最后一次研究药物给药后 3 周的随访期。 中期分析的结果没有提供足够的证据证明 LOU064 在控制不佳的哮喘中的疗效，申办方决定于 2020 年 4 月提前终止该研究。 中位暴露持续时间（LOU064 为 12.0 周，安慰剂为 11.7 周）接近治疗目标，因为大多数受试者在研究终止时已完成治疗。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

76

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 俄罗斯联邦
      • Saint-Petersburg、俄罗斯联邦、196143
        • Novartis Investigative Site
      • Ulyanovsk、俄罗斯联邦、432063
        • Novartis Investigative Site
  • 德国
      • Berlin、德国、10787
        • Novartis Investigative Site
      • Berlin、德国、12159
        • Novartis Investigative Site
      • Frankfurt、德国、60596
        • Novartis Investigative Site
      • Hamburg、德国、20354
        • Novartis Investigative Site
      • Hannover、德国、30173
        • Novartis Investigative Site
  • 波兰
      • Biaystok、波兰、15-430
        • Novartis Investigative Site
      • Grudziadz、波兰、86-300
        • Novartis Investigative Site
      • Krakow、波兰、30033
        • Novartis Investigative Site
      • Poznan、波兰、60 823
        • Novartis Investigative Site
  • 美国
    • Colorado
      • Denver、Colorado、美国、80230
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • North Dartmouth、Massachusetts、美国、02747
        • Novartis Investigative Site
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63141
        • Novartis Investigative Site
    • North Carolina
      • Raleigh、North Carolina、美国、27607
        • Novartis Investigative Site
  • 阿根廷
    • Buenos Aires
      • Caba、Buenos Aires、阿根廷、C1056ABJ
        • Novartis Investigative Site
      • Caba、Buenos Aires、阿根廷、C1425BEN
        • Novartis Investigative Site
    • Santa Fe
      • Rosario、Santa Fe、阿根廷、S2000DBS
        • Novartis Investigative Site
      • Rosario、Santa Fe、阿根廷、S2000JKR
        • Novartis Investigative Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 70年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 筛选时年龄≥ 18 至 ≤ 70 岁的男性和女性成年患者。
  • 参加研究的患者体重必须至少为 40 公斤，并且体重指数 (BMI) 必须 <35 公斤/平方米。 BMI = 筛选时的体重 (kg) / [身高 (m)]2
  • 筛选前至少 6 个月内有医生诊断的哮喘病史（根据 GINA 2018）的患者。

  • 接受过以下治疗的患者：

    • 中剂量或高剂量吸入皮质类固醇 (ICS)，或
    • ICS 加长效 β 激动剂 (LABA)，或
    • ICS 加白三烯受体拮抗剂 (LTRA)，或
    • ICS 加长效 β 激动剂 (LABA) 和长效毒蕈碱拮抗剂 (LAMA) 在筛选前至少 1 个月，并在磨合期开始前至少 2 周内使用相同剂量的上述药物.
  • 筛选时 FEV1 ≥ 12% 和 ≥ 200 mL 的支气管扩张剂后可逆性。 如果在筛选时未证明可逆性，则允许进行两次额外尝试（一次在磨合访问时进行，最后一次在磨合访问和基线访问之间的磨合期间进行（如果需要）
  • 使用支气管扩张剂前 FEV1 的肺活量测定 ≥ 预测值的 40%（在筛选和基线时）并且在基线就诊时≤ 预测值的 85%。
  • 基线访问时 ACQ-5 评分 ≥ 1.5
  • ≥ 80% 遵守磨合期呼气峰流量测量和 eDiary 中症状记录。

排除标准：

  • 筛选前 6 周内或筛选期间哮喘发作需要全身性皮质类固醇、住院或急诊就诊的患者。
  • 在筛选前 6 个月内吸烟或吸入除哮喘药物以外的任何物质的患者，或吸烟史超过 10 包年（例如 10 包年 = 1 包/天 x 10 年或 ½ 包/天 x 20 年等）。
  • 危及生命的哮喘事件史，例如明显的高碳酸血症 (pCO2 > 45 mmHg)、气管插管、无创正压通气 (NIPPV)、呼吸停止或哮喘引起的癫痫发作。
  • 患有除哮喘以外的慢性肺部疾病的患者，包括（但不限于）慢性阻塞性肺病、有临床意义的支气管扩张、结节病、间质性肺病、囊性纤维化、Churg-Strauss 综合征、过敏性支气管肺曲霉菌病或有临床意义的慢性肺病与结核病或石棉肺病史有关的疾病。

  • 心电图异常的历史或当前诊断表明参与研究的受试者存在重大安全风险，例如：

    • 伴随有临床意义的心律失常，例如 持续性室性心动过速和有临床意义的二度或三度房室传导阻滞，无需安装起搏器
    • 家族性长 QT 综合征史或已知的尖端扭转型室性心动过速家族史
    • 筛选时静息心率（体格检查或 12 导联心电图）< 50 bpm
    • 筛选时静息 QTcF ≥ 450 毫秒（男性）或 ≥ 460 毫秒（女性）或无法确定 QTcF 间期
    • 使用已知会延长 QT 间期的药物，除非在研究期间可以永久停药
  • 在筛选和/或磨合期，任何严重的、进行性的或不受控制的、急性的或慢性的、医学或精神疾病，或其他因素，如异常生命体征、心电图或身体检查结果，或临床相关的异常实验室值，在研究者的判断可能会增加与研究参与/治疗相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，从而使患者不适合进入或继续研究。
  • 筛选前 8 周内的大手术或研究结束前计划的手术。
  • 随机分组前 6 周内有减毒活疫苗接种史，或要求在研究期间的任何时间接种疫苗。

  • 筛选时的血液学参数：

    • 血红蛋白：< 10 克/分升
    • 血小板：< 100 000/mm3
    • 白细胞：< 3 000/mm3
    • 中性粒细胞：< 1 500/mm3
  • 显着的出血风险或凝血障碍。
  • 消化道出血史，例如与使用非甾体类抗炎药 (NSAID) 相关。
  • 除了乙酰水杨酸（高达 100 毫克/天）以外的抗血小板或抗凝药物（例如华法林或氯吡格雷或新型口服抗凝剂 (NOAC)）的要求。
  • 血栓形成或血栓栓塞事件的历史或存在，或血栓形成或血栓栓塞事件的风险增加。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
安慰剂比较：安慰剂
每天一次口服安慰剂
药品：安慰剂
每天一次口服安慰剂胶囊
实验性的：楼064
LOU064 100 毫克，每日一次，口服
药品：LOU064 100毫克
LOU064 100 毫克，每天一次，口服给药，每次 50 毫克，每次两颗胶囊

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 12 周给药前 FEV1 相对于基线的变化
大体时间：基线，第 12 周

FEV1（一秒用力呼气量）是在用力呼气的第一秒内可以从肺部用力呼出的空气量，通过肺量计测试测量。 给药前 FEV1 定义为给药前 45 分钟和 15 分钟的两次 FEV1 测量值的平均值。

基线给药前 FEV1 定义为第 1 天给药前 45 分钟和 15 分钟进行的 FEV1 测量的平均值。

给药前 FEV1 从基线的积极变化被认为是有利的结果。

使用用于重复测量的贝叶斯模型分析给药前 FEV1 相对于基线的变化，调整治疗效果*访视相互作用和基线给药前 FEV1。 对于安慰剂反应，考虑了信息量较弱的先验信息。
基线，第 12 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
稳态时 LOU064 的最大观察血药浓度 (Cmax)
大体时间：给药前，第 15 天和第 85 天给药后 0.5、1、2、3 和 4 小时
药代动力学 (PK) 参数是根据 LOU064 血液浓度计算的，该浓度由经过验证的液相色谱和串联质谱 (LC-MS/MS) 方法确定，定量下限为 1 ng/mL。 使用非房室法测定 Cmax。
给药前，第 15 天和第 85 天给药后 0.5、1、2、3 和 4 小时
LOU064 在稳态下达到最大血液浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：给药前，第 15 天和第 85 天给药后 0.5、1、2、3 和 4 小时
PK 参数是根据 LOU064 血液浓度计算的，该浓度由经过验证的 LC-MS/MS 方法确定，量化下限为 1 ng/mL。 Tmax 是使用非房室法测定的。
给药前，第 15 天和第 85 天给药后 0.5、1、2、3 和 4 小时
稳定状态下 LOU064 从时间零到 24 小时 (AUC0-24h) 的浓度-时间曲线下面积
大体时间：给药前，第 15 天和第 85 天给药后 0.5、1、2、3 和 4 小时
PK 参数是根据 LOU064 血液浓度计算的，该浓度由经过验证的 LC-MS/MS 方法确定，量化下限为 1 ng/mL。 AUC0-24h 使用非房室法测定。 AUC0-24h计算采用线性梯形法则。
给药前，第 15 天和第 85 天给药后 0.5、1、2、3 和 4 小时
第 12 周时哮喘症状问卷 5 分 (ACQ-5) 相对于基线的变化
大体时间：基线，第 12 周

ACQ-5 是一份包含五项的自填问卷，用作参与者哮喘控制的衡量标准。 患者被要求回忆他们在前一周的哮喘情况，并根据 7 分制（0 = 无损伤，6 = 最大损伤）回答症状问题。 这些问题的权重相等，ACQ-5 总分是所有 5 个问题的平均值，因此介于 0（完全控制）和 6（严重不受控制）之间。

在基线访问时收集 ACQ-5 的基线值。 ACQ-5 中基线的负变化被认为是有利的结果。 使用用于重复测量的贝叶斯模型分析 ACQ-5 评分相对于基线的变化，调整治疗效果*访视交互作用和基线 ACQ-5 评分。 考虑了非信息先验。
基线，第 12 周
平均早晨和平均夜间呼气峰流量 (PEF) 相对于基线的变化
大体时间：基线，第 9-12 周

PEF（呼气峰值流量）是一个人的最大呼气速度。 所有参与者都被指示每天两次在服用任何药物之前使用电子峰值呼气流量装置 (ePEF) 记录 PEF，一次在早上，一次在晚上大约 12 小时后在家中。 在每个时间点，参与者被指示在 10 分钟内执行 3 个连续的动作。 这些 PEF 值记录在 e-PEF/日记中。 考虑每天早上和晚上的最佳值，并得出 4 周间隔的平均值。

PEF的基线值为磨合期的平均值。 PEF 相对于基线的积极变化被认为是有利的结果。 使用用于重复测量的贝叶斯模型分析平均早晨和平均晚上 PEF 相对于基线的变化，调整治疗效果*周交互作用和基线 PEF 值。 考虑了非信息先验。
基线，第 9-12 周
治疗期间每天吸入 SABA 的次数相对于基线的变化
大体时间：基线，12 周

在整个研究过程中，参与者被给予短效 β2 激动剂（SABA；沙丁胺醇，也称为沙丁胺醇）作为急救药物，并使用电子日记 (eDiary) 记录急救药物的使用情况。 参与者在电子日记中记录了早上一次和晚上一次急救药物的使用（过去 12 小时内吸食 SABA 的次数）。 计算每天吸入 SABA 的总次数，并得出 12 周内平均每日使用 SABA 的次数。

每天抽吸 SABA 次数的基线值定义为磨合期间所有非缺失记录的平均值。 从基线的负面变化被认为是有利的结果。

使用贝叶斯模型分析每天吸入 SABA 的次数相对于基线的变化，并根据基线 SABA 使用、基线 FEV1、基线哮喘日间症状评分和治疗的影响进行调整。 考虑了非信息先验。
基线，12 周
日间和夜间哮喘症状评分相对于基线的变化
大体时间：基线，第 9-12 周

参与者每天两次在电子日记中记录哮喘症状。 白天哮喘症状在睡前评估，夜间症状在醒来时评估。

  • 日间哮喘症状评分包括 4 个问题。 总分（0 到 6）计算为 4 个问题的平均值，较高的值表示更多的哮喘症状。
  • 夜间哮喘症状评分包括 2 个问题。 总分（0 至 3.5）计算为 2 个问题的平均值，较高的值表示更多的哮喘症状。

在治疗期间每 4 周计算两个分数的平均值。

两种哮喘症状评分的基线值定义为磨合期的平均评分。 基线的负变化是有利的结果。

使用贝叶斯模型重复测量分析白天和夜间哮喘症状评分相对于基线的变化，调整治疗效果*周和基线评分。 考虑了非信息先验。
基线，第 9-12 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Novartis Pharmaceuticals

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年7月18日

初级完成 (实际的)

2020年4月27日

研究完成 (实际的)

2020年4月27日

研究注册日期

首次提交

2019年5月2日

首先提交符合 QC 标准的

2019年5月8日

首次发布 (实际的)

2019年5月9日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年10月11日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年10月7日

最后验证

2021年10月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CLOU064D12201
  • 2018-003609-24 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

诺华致力于与合格的外部研究人员共享患者水平数据的访问权限，并支持符合条件的研究的临床文件。 这些请求由独立审查小组根据科学价值审查和批准。 所提供的所有数据均已匿名处理，以根据适用的法律法规尊重参与试验的患者的隐私。

此试验数据的可用性是根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的标准和过程。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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