HPV-SAVE_Merck_预防 HSIL 复发的子研究

随着联合抗逆转录病毒疗法 (cART) 时代的到来，HIV 感染者的治疗取得进展，死亡率和发病率显着降低。 这些在 HIV 阳性人群中生存的巨大进步导致人们关注这些个体的长期发病率，包括恶性肿瘤。 事实上，在 cART 时代，已经注意到 HIV 感染者的各种恶性肿瘤有所增加。 其中包括与 HPV 相关的癌症，它导致绝大多数宫颈癌（本身就是一种公认​​的获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 定义疾病），以及 40-90% 的肛门、外阴、阴道、阴茎和口咽癌癌症。 更具体地说，最近的一项荟萃​​分析表明，HPV 在肛门癌中的总体患病率约为 84%，其中 73% 的病例中分离出 16 型 HPV，使其成为与肛门癌有关的最普遍类型。

虽然以每 10 万人中有 1 例的比例很少发生，但鳞状细胞肛门癌在普通人群中呈上升趋势。 它在 HIV 阳性男性中的发生率明显更高——尤其是在 MSM 中——估计发生率为每 10 万人 60 至 160 人。 最近一项针对 13 个北美艾滋病队列研究与设计合作组织 (NA-ACCORD) 的 34,000 多名 HIV 感染者的研究发现，肛门癌发病率在 HIV 感染的 MSM 中最高，为每 100,000 人年 131 例。 事实上，感染 HIV 的 MSM 中肛门癌的发病率与采用宫颈发育不良常规筛查之前女性的宫颈癌发病率相当。 除了与 HPV 的病因学关联外，肛门癌与宫颈癌有许多相似之处。 两者都是发生在鳞状柱状交界处的鳞状细胞癌，并且都可能起因于组织学相似的发育不良前体病变。 据推测，肛门癌发生的关键步骤是在肛管中建立致癌 HPV 的持续感染（通常定义为超过 6 个月或 12 个月）。 尽管大多数 HPV 感染被认为是短暂的，甚至在 HIV 阳性个体中最终也会消失，但 HIV 阳性个体的持续感染率更高，尤其是致癌 HPV 类型。

在超过 170 种 HPV 类型中，超过 30 种偏爱肛门生殖器区域，并且根据流行病学和系统发育数据，这些已被国际癌症研究机构 (IARC) 分类。

绝大多数肛门癌（以及宫颈癌）是由两种高危 HPV 类型引起的：HPV 16 型和 HPV 18 型，据认为分别与 66% 和 5% 的肛门癌有关。 然而，最近一项来自法国的研究检查了肛门癌病例中 HPV 类型的分布，发现了更为引人注目的结果：96.7% 的病例中发现了 HPV，其中 HPV-16 是最普遍的类型 (75%)，其他在 4% 到 6% 的病例中发现高风险类型（HPV-18、-52、-33 和 -51）。 此外，HPV-16 和 -18 - 单独或组合 - 在超过 78% 的病例中被发现。 由低危类型引起的 HPV 病变包括尖锐湿疣（或俗称“尖锐湿疣”），其中 90% 是由 HPV 6 型和 11 型引起的。

肛门癌的预防策略已经出现，类似于宫颈癌筛查中使用的策略，依赖于细胞学（巴氏涂片或子宫颈抹片检查）和高分辨率肛门镜检查（HRA；类似于阴道镜检查）的组合，两者都用于筛查高级别肛门上皮内瘤变（HGAIN；通常分级为肛门上皮内瘤变 (AIN) AIN-2 或 -3）。 尽管有明确的证据表明筛查和治疗程序在宫颈癌筛查中的益处，但尚未进行大型严格研究来评估此类策略在男性或女性肛门癌筛查中的表现。

除了关于肛门癌和 HPV 筛查计划对所有男性（尤其是 HIV 阳性的男性）的疗效的文献很少之外，关于 HPV 初级预防问题的数据仍然更加匮乏。 HPV 四价重组疫苗或 Gardasil® 可预防 HPV 6 型和 11 型，这是与尖锐湿疣（生殖器疣）有关的最常见类型，以及最常见的致癌菌株 16 型和 18 型。 使用这种疫苗已被证明可以预防由疫苗类型引起的女性持续性宫颈 HPV 感染，以及预防女性几乎所有的高级生殖器病变——后者被认为是浸润性癌症的前兆病变。 此外，对四价 HPV 疫苗的两项大型功效试验进行的回顾性汇总分析也证明了 HPV 疫苗在预防先前治疗过的高度宫颈疾病复发方面的治疗效果。

关于在男性中使用四价 HPV 疫苗的研究很少；只有一项研究检查了 HPV 疫苗在 HIV 阳性男性中的使用情况，这项研究发现该疫苗是安全且具有免疫原性的。 总的来说，这些研究显示出希望，证明与接受安慰剂的年轻男性相比，接种疫苗的年轻男性的疫苗型生殖器病变有所减少，有证据表明 MSM 对 HGAIN 有保护作用，并且之前接受过 HGAIN 治疗的 MSM 的 HGAIN 复发率降低了 50%增生性病变。 后一项研究为当前拟议的研究奠定了基础。 然而，HPV 疫苗在 HGAIN 二级预防中的作用尚未以系统的、前瞻性的方式进行研究。 考虑到接受消融治疗的患者的 HGAIN 复发率高得令人无法接受（在 HIV 阳性 MSM 中，两年内从 62% 上升到 91%），探索 HPV 疫苗的这种潜在的新益处当然是有必要的，并且可能会改变临床医生的方式解决这一高危人群中的 HPV 相关疾病。

直到最近，还没有针对男性接种 HPV 疫苗的标准建议，无论其 HIV 血清状况如何；然而，这些研究促使疾病控制和预防中心 (CDC) 的免疫实践咨询委员会 (ACIP) 建议男孩从 11 岁或 12 岁开始定期接种 HPV 疫苗。 加拿大国家免疫咨询委员会 (NACI) 走得更远，建议对所有 9 至 26 岁的男性以及任何 9 岁或以上的 MSM 进行疫苗接种。

Gardasil-9 是一种新型的 9 价 HPV 重组疫苗，在现有四价疫苗类型的基础上增加了 31、33、45、52 和 58 型 HPV，扩大了致癌 HPV 类型的覆盖范围。 据估计，添加这五种致癌类型可将癌症覆盖率提高到 90%（四价疫苗为 70%）。 随着其对致癌 HPV 类型的覆盖范围扩大、其在一级预防中已证实的有效性及其在减轻 HGAIN 复发方面的潜在作用——所有这些都与 HIV 阳性 MSM 承担的 HPV 相关肛门癌的不成比例的负担相结合——它的使用是至关重要的在这个非常高风险的人群中进行了全面评估