HPV-SAVE_Merck_Sub-Studio per la prevenzione delle recidive di HSIL

I progressi nel trattamento delle persone con infezione da HIV con l'avvento dell'era della terapia antiretrovirale di combinazione (cART) hanno portato a una drastica riduzione della mortalità e della morbilità. Questi drammatici progressi nella sopravvivenza all'interno delle popolazioni sieropositive hanno portato a concentrarsi sulle morbilità a lungo termine in questi individui, comprese le neoplasie. In effetti, nell'era della cART è stato notato un aumento di una varietà di tumori maligni negli individui con infezione da HIV. Tra questi vi sono i tumori associati all'HPV, responsabili della stragrande maggioranza dei tumori cervicali (a sua volta una sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) ben consolidata) e del 40-90% dei tumori anali, vulvari, vaginali, penieni e orofaringei tumori. Più specificamente, una recente meta-analisi indica che la prevalenza complessiva dell'HPV nel carcinoma anale è di circa l'84%, con l'HPV di tipo 16 isolato nel 73% di tutti i casi, rendendolo il tipo più diffuso implicato nel carcinoma anale.

Anche se poco frequente con un tasso di uno su 100.000, il carcinoma anale a cellule squamose è in aumento nella popolazione generale. Si verifica a tassi significativamente più elevati negli uomini sieropositivi, in particolare tra i MSM, con un tasso stimato da 60 a 160 per 100.000. Un recente studio su tredici collaborazioni di coorte nordamericane per l'AIDS su ricerca e progettazione (NA-ACCORD) con oltre 34.000 pazienti con infezione da HIV, ha rilevato che i tassi di cancro anale erano più alti negli MSM con infezione da HIV, con un tasso di 131 per 100.000 persone all'anno. In effetti, i tassi di cancro anale tra MSM con infezione da HIV sono paragonabili ai tassi di cancro cervicale nelle donne prima dell'adozione dello screening di routine per la displasia cervicale. Oltre alla sua associazione eziologica con l'HPV, il cancro anale condivide molte somiglianze con il cancro cervicale. Entrambi sono tumori a cellule squamose che si verificano alla giunzione squamo-colonnare ed entrambi probabilmente derivano da lesioni precursori displastiche istologicamente simili. Si ipotizza che un passaggio critico nella carcinogenesi del cancro anale sia l'instaurarsi di un'infezione persistente (convenzionalmente definita come superiore a sei o dodici mesi) con HPV oncogenico nel canale anale. Sebbene la maggior parte delle infezioni da HPV sia considerata transitoria e alla fine si risolva anche negli individui sieropositivi, gli individui sieropositivi hanno tassi più elevati di infezione persistente, specialmente con tipi di HPV oncogeni.

Degli oltre 170 tipi di HPV, oltre 30 prediligono l'area anogenitale e, sulla base di dati epidemiologici e filogenetici, questi sono stati classificati dall'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC).

La stragrande maggioranza dei tumori anali (così come i tumori cervicali) è causata da due tipi di HPV ad alto rischio: HPV tipo 16 e HPV tipo 18, ritenuti responsabili rispettivamente del 66% e del 5% dei tumori anali. Tuttavia, un recente studio dalla Francia che esamina la distribuzione dei tipi di HPV nei casi di cancro anale ha trovato risultati ancora più drammatici: l'HPV è stato trovato nel 96,7% di tutti i casi, con l'HPV-16 che è il tipo più diffuso (75%), con altri tipi ad alto rischio (HPV-18, -52, -33 e -51) riscontrati nel 4-6% dei casi. Inoltre, HPV-16 e -18 - da soli o in combinazione - sono stati trovati in oltre il 78% dei casi. Le lesioni da HPV causate da tipi a basso rischio includono i condilomi (o comunemente noti come "verruche genitali"), di cui il 90% è causato dai tipi di HPV 6 e 11.

Sono emerse strategie di prevenzione per i tumori anali analoghe alle strategie utilizzate nello screening del cancro del collo dell'utero, che si basano su una combinazione di citologia (Papanicolaou o Pap test) e anoscopia ad alta risoluzione (HRA; analoga alla colposcopia), entrambe le quali schermano per neoplasia intraepiteliale anale di alto grado (HGAIN; tipicamente classificata come neoplasia intraepiteliale anale (AIN) AIN-2 o -3). Nonostante le chiare prove che indichino il beneficio delle procedure di screening e di trattamento nello screening del cancro cervicale, non sono stati condotti grandi studi rigorosi per valutare le prestazioni di tali strategie nello screening del cancro anale negli uomini o nelle donne.

Oltre alla scarsa letteratura sull'efficacia dei programmi di screening per il cancro anale e l'HPV in tutti gli uomini - ma in particolare quelli che sono sieropositivi - rimane una ancora maggiore scarsità di dati sulle questioni relative alla prevenzione primaria dell'HPV. Il vaccino ricombinante quadrivalente HPV, o Gardasil®, protegge dai tipi di HPV 6 e 11, che sono i tipi più comuni implicati nei condilomi acuminati (verruche anogenitali), nonché dai ceppi oncogeni più comuni, tipi 16 e 18. È stato dimostrato che l'uso di questo vaccino previene l'infezione persistente da HPV cervicale causata da tipi di vaccino nelle donne, oltre a prevenire quasi tutte le lesioni genitali di alto grado nelle donne, le ultime delle quali sono considerate lesioni precursori di tumori invasivi. Inoltre, un'analisi retrospettiva aggregata di due ampi studi sull'efficacia del vaccino HPV quadrivalente ha anche dimostrato un effetto terapeutico del vaccino HPV nella prevenzione delle recidive della malattia cervicale di alto grado precedentemente trattata.

Sono stati condotti pochi studi sull'uso del vaccino HPV quadrivalente negli uomini; c'è stato solo uno studio che ha esaminato l'uso del vaccino HPV negli uomini sieropositivi e questo studio ha riscontrato che il vaccino è sicuro e immunogenico. Complessivamente, questi studi si sono dimostrati promettenti, dimostrando una riduzione delle lesioni genitali di tipo vaccinale nei giovani vaccinati rispetto a quelli che ricevevano placebo, prove di protezione contro HGAIN in MSM e un tasso di riduzione del 50% della recidiva di HGAIN in MSM precedentemente trattato per lesioni displastiche. Quest'ultimo studio pone le basi dello studio attualmente proposto. Tuttavia, il ruolo del vaccino HPV nella prevenzione secondaria di HGAIN non è stato esaminato in modo sistematico e prospettico. Dati i tassi inaccettabilmente elevati di recidiva di HGAIN in coloro che sono stati sottoposti a terapia ablativa (dal 62% al 91% entro due anni nei MSM sieropositivi), l'esplorazione di questo potenziale nuovo vantaggio del vaccino HPV è certamente giustificata e potrebbe potenzialmente cambiare il modo in cui i medici affrontare le malattie correlate all'HPV in questo gruppo ad alto rischio.

Fino a poco tempo fa non esisteva alcuna raccomandazione standard per l'uso delle vaccinazioni HPV nei maschi, indipendentemente dallo stato sierologico dell'HIV; tuttavia, questi studi hanno spinto il Comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione (ACIP) dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) a raccomandare che i ragazzi vengano regolarmente vaccinati per l'HPV a partire dall'età di 11 o 12 anni. Il National Advisory Committee on Immunizations (NACI) del Canada è andato oltre, raccomandando la vaccinazione a tutti i maschi di età compresa tra 9 e 26 anni, nonché a qualsiasi MSM di età pari o superiore a 9 anni.

Gardasil-9 è un nuovo vaccino ricombinante HPV 9-valente, che espande la copertura dei tipi di HPV oncogeni, con l'aggiunta dei tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 ai tipi di vaccino quadrivalente esistenti. Si stima che l'aggiunta di questi cinque tipi oncogenici migliori la copertura del cancro al 90% (rispetto al 70% per il vaccino quadrivalente). Con la sua copertura estesa dei tipi di HPV oncogeni, la sua comprovata efficacia nella prevenzione primaria e il suo potenziale ruolo nel mitigare le recidive di HGAIN - il tutto unito al carico sproporzionato dei tumori anali correlati all'HPV sostenuti da MSM HIV-positivo - è fondamentale che il suo uso sia valutato in modo completo in questa popolazione a rischio molto elevato