HPV-SAVE_Merck_Sub-Badanie dotyczące zapobiegania nawrotom HSIL

Postępy w leczeniu osób zakażonych wirusem HIV wraz z nadejściem ery skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) doprowadziły do ​​dramatycznego zmniejszenia śmiertelności i zachorowalności. Te dramatyczne postępy w przeżywalności w populacjach zakażonych wirusem HIV doprowadziły do ​​skupienia się na długoterminowych chorobach u tych osób, w tym na nowotworach złośliwych. Rzeczywiście, w erze cART odnotowano wzrost zachorowań na różne nowotwory złośliwe u osób zakażonych wirusem HIV. Wśród nich są nowotwory związane z HPV, odpowiedzialne za zdecydowaną większość raków szyjki macicy (sam w sobie dobrze ugruntowaną chorobę definiującą zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)) oraz 40-90% raka odbytu, sromu, pochwy, prącia i jamy ustnej i gardła nowotwory. Dokładniej, niedawna metaanaliza wskazuje, że ogólna częstość występowania HPV w raku odbytu wynosi około 84%, przy czym HPV typu 16 jest izolowany w 73% wszystkich przypadków, co czyni go najbardziej rozpowszechnionym typem związanym z rakiem odbytu.

Rak płaskonabłonkowy odbytu, choć rzadki, występuje z częstością 1 na 100 000 w populacji ogólnej. Występuje znacznie częściej u mężczyzn zakażonych wirusem HIV - szczególnie wśród MSM - z szacowaną częstością od 60 do 160 na 100 000. Niedawne badanie trzynastu North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design (NA-ACCORD) z ponad 34 000 pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazało, że częstość występowania raka odbytu była najwyższa u zakażonych wirusem HIV MSM, ze wskaźnikiem 131 na 100 000 osobolat. W rzeczywistości częstość występowania raka odbytu wśród MSM zakażonych wirusem HIV jest porównywalna z częstością występowania raka szyjki macicy u kobiet przed wprowadzeniem rutynowych badań przesiewowych w kierunku dysplazji szyjki macicy. Oprócz etiologicznego związku z HPV, rak odbytu ma wiele podobieństw z rakiem szyjki macicy. Oba są rakami płaskonabłonkowymi występującymi w połączeniu płaskonabłonkowo-kolumnowym i oba prawdopodobnie wynikają z podobnych histologicznie, dysplastycznych zmian prekursorowych. Postuluje się, że krytycznym etapem karcynogenezy raka odbytu jest ustalenie przetrwałego zakażenia (zwykle definiowanego jako dłuższe niż sześć lub dwanaście miesięcy) onkogennym HPV w kanale odbytu. Chociaż większość infekcji HPV jest uważana za przejściową i ostatecznie ustępuje nawet u osób zakażonych wirusem HIV, osoby zakażone wirusem HIV mają wyższy wskaźnik przetrwałej infekcji, zwłaszcza onkogennymi typami HPV.

Spośród ponad 170 typów HPV ponad 30 preferuje obszar odbytowo-płciowy, a na podstawie danych epidemiologicznych i filogenetycznych zostały one sklasyfikowane przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (IARC).

Zdecydowana większość przypadków raka odbytu (a także raka szyjki macicy) jest spowodowana przez dwa typy HPV wysokiego ryzyka: HPV typu 16 i HPV typu 18, które odpowiadają odpowiednio za 66% i 5% przypadków raka odbytu. Jednak niedawne badanie przeprowadzone we Francji, badające rozmieszczenie typów HPV w przypadkach raka odbytu, przyniosło jeszcze bardziej dramatyczne wyniki: HPV wykryto w 96,7% wszystkich przypadków, przy czym typ HPV-16 był najbardziej rozpowszechniony (75%), a inne typy wysokiego ryzyka (HPV-18, -52, -33 i -51) stwierdzane w 4% do 6% przypadków. Ponadto HPV-16 i -18 – pojedynczo lub w połączeniu – stwierdzono w ponad 78% przypadków. Zmiany HPV wywołane przez typy niskiego ryzyka obejmują kłykciny (lub powszechnie znane jako „brodawki narządów płciowych”), z których 90% jest spowodowanych przez HPV typu 6 i 11.

Pojawiły się strategie zapobiegania rakowi odbytu, które są analogiczne do strategii stosowanych w badaniach przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy, które opierają się na połączeniu cytologii (Papanicolaou lub wymazu Pap) i anoskopii o wysokiej rozdzielczości (HRA; analogicznie do kolposkopii), z których obie służą do wykrywania śródnabłonkowa neoplazja odbytu wysokiego stopnia (HGAIN; zazwyczaj oceniana jako śródnabłonkowa neoplazja odbytu (AIN) AIN-2 lub -3). Pomimo wyraźnych dowodów wskazujących na korzyści wynikające z badań przesiewowych i procedur terapeutycznych w badaniach przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy, nie przeprowadzono żadnych dużych, rygorystycznych badań oceniających skuteczność takich strategii w badaniach przesiewowych w kierunku raka odbytu u mężczyzn ani u kobiet.

Poza skąpą literaturą na temat skuteczności programów badań przesiewowych w kierunku raka odbytu i HPV u wszystkich mężczyzn – ale szczególnie tych, którzy są nosicielami wirusa HIV – istnieje jeszcze większy niedostatek danych dotyczących zagadnień związanych z pierwotną profilaktyką HPV. Czterowalentna rekombinowana szczepionka przeciw HPV, czyli Gardasil®, chroni przed HPV typu 6 i 11, które są najczęstszymi typami związanymi z kłykcinami kończystymi (brodawkami odbytowo-płciowymi), a także najczęstszymi szczepami onkogennymi, typami 16 i 18. Wykazano, że stosowanie tej szczepionki zapobiega uporczywemu zakażeniu szyjki macicy wirusem HPV wywołanym przez określone typy szczepionek u kobiet, a także zapobiega prawie wszystkim zmianom narządów płciowych wysokiego stopnia u kobiet – z których te ostatnie są uważane za zmiany poprzedzające inwazyjne nowotwory. Ponadto retrospektywna analiza zbiorcza dwóch dużych badań skuteczności czterowalentnej szczepionki przeciw HPV również wykazała działanie terapeutyczne szczepionki przeciw HPV w zapobieganiu nawrotom wcześniej leczonej choroby szyjki macicy wysokiego stopnia.

Przeprowadzono niewiele badań dotyczących stosowania czterowalentnej szczepionki HPV u mężczyzn; było tylko jedno badanie oceniające zastosowanie szczepionki przeciwko HPV u mężczyzn zakażonych wirusem HIV, a badanie to wykazało, że szczepionka jest bezpieczna i immunogenna. Ogólnie rzecz biorąc, badania te okazały się obiecujące, wykazując zmniejszenie występowania zmian w genitaliach typu szczepionkowego u młodych mężczyzn, którzy zostali zaszczepieni w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo, dowody na ochronę przed HGAIN u MSM oraz 50% zmniejszenie częstości nawrotów HGAIN u MSM wcześniej leczonych zmiany dysplastyczne. To ostatnie badanie stanowi podstawę obecnie proponowanego badania. Jednak rola szczepionki HPV w prewencji wtórnej HGAIN nie została zbadana w sposób systematyczny, prospektywny. Biorąc pod uwagę niedopuszczalnie wysokie wskaźniki nawrotów HGAIN u osób, które przeszły terapię ablacyjną (od 62% do 91% w ciągu dwóch lat w MSM zakażonych wirusem HIV), zbadanie tej potencjalnie nowej korzyści ze szczepionki HPV jest z pewnością uzasadnione i może potencjalnie zmienić sposób, w jaki klinicyści zająć się chorobami związanymi z HPV w tej grupie wysokiego ryzyka.

Do niedawna nie istniały żadne standardowe zalecenia dotyczące stosowania szczepień przeciw HPV u mężczyzn, niezależnie od statusu serologicznego HIV; jednak badania te skłoniły Komitet Doradczy ds. Praktyk Szczepień (ACIP) Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) do zalecenia rutynowego szczepienia chłopców przeciwko HPV począwszy od wieku 11 lub 12 lat. Kanadyjski Narodowy Komitet Doradczy ds. Szczepień (NACI) poszedł dalej, zalecając szczepienie wszystkich mężczyzn w wieku od 9 do 26 lat, a także wszystkich MSM w wieku 9 lat lub starszych.

Gardasil-9 to nowa, 9-walentna rekombinowana szczepionka przeciwko HPV, która rozszerza zakres onkogennych typów HPV, dodając HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58 do istniejących czterowalentnych typów szczepionek. Szacuje się, że dodanie tych pięciu typów onkogennych poprawia pokrycie raka do 90% (w porównaniu do 70% w przypadku czterowalentnej szczepionki). Dzięki rozszerzonemu zakresowi onkogennych typów HPV, udowodnionej skuteczności w profilaktyce pierwotnej i potencjalnej roli w łagodzeniu nawrotów HGAIN – wszystko to w połączeniu z nieproporcjonalnym obciążeniem związanym z HPV rakiem odbytu przenoszonym przez MSM zakażone wirusem HIV – niezwykle ważne jest, aby jego stosowanie było wszechstronnie ocenione w tej populacji bardzo wysokiego ryzyka