HPV-SAVE_Merck_Sub-estudo para prevenir a recorrência de HSIL

Avanços no tratamento de indivíduos infectados pelo HIV com o advento da era da terapia antirretroviral combinada (cART) levaram a reduções dramáticas na mortalidade e morbidade. Esses avanços dramáticos na sobrevivência em populações HIV-positivas levaram a um foco em morbidades de longo prazo nesses indivíduos, incluindo malignidades. De fato, um aumento em uma variedade de malignidades em indivíduos infectados pelo HIV foi observado na era cART. Entre eles estão os cânceres associados ao HPV, responsáveis ​​pela grande maioria dos cânceres cervicais (uma doença definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) bem estabelecida) e 40-90% dos cânceres anal, vulvar, vaginal, peniano e orofaríngeo. cânceres. Mais especificamente, uma meta-análise recente indica que a prevalência geral de HPV no carcinoma anal é de aproximadamente 84%, com o HPV tipo 16 sendo isolado em 73% de todos os casos, tornando-o o tipo mais prevalente implicado no carcinoma anal.

Embora infrequente a uma taxa de um por 100.000, o carcinoma anal de células escamosas está aumentando na população em geral. Ocorre em taxas significativamente mais altas em homens HIV positivos - particularmente entre HSH - com uma taxa estimada de 60 a 160 por 100.000. Um estudo recente de treze North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design (NA-ACCORD) com mais de 34.000 pacientes infectados pelo HIV, descobriu que as taxas de câncer anal eram mais altas em HSH infectados pelo HIV, com uma taxa de 131 por 100.000 pessoas-ano. De fato, as taxas de câncer anal entre HSH infectados pelo HIV são comparáveis ​​às taxas de câncer cervical em mulheres antes da adoção da triagem de rotina para displasia cervical. Além de sua associação etiológica com o HPV, o câncer anal compartilha muitas semelhanças com o câncer cervical. Ambos são cânceres de células escamosas que ocorrem na junção escamo-colunar e provavelmente surgem de lesões precursoras displásicas histologicamente semelhantes. Postula-se que um passo crítico na carcinogênese do câncer anal é o estabelecimento de infecção persistente (convencionalmente definida como superior a seis ou doze meses) com HPV oncogênico no canal anal. Embora a maioria das infecções por HPV sejam consideradas transitórias e eventualmente desapareçam mesmo em indivíduos HIV-positivos, indivíduos HIV-positivos têm taxas mais altas de infecção persistente, especialmente com tipos oncogênicos de HPV.

Dos mais de 170 tipos de HPV, mais de 30 favorecem a área anogenital e, com base em dados epidemiológicos e filogenéticos, foram classificados pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC).

A grande maioria dos cânceres anais (assim como os cânceres cervicais) são causados ​​por dois tipos de HPV de alto risco: HPV tipo 16 e HPV tipo 18, considerados responsáveis ​​por 66% e 5% dos cânceres anais, respectivamente. No entanto, um estudo recente da França examinando a distribuição dos tipos de HPV em casos de câncer anal encontrou resultados ainda mais dramáticos: o HPV foi encontrado em 96,7% de todos os casos, sendo o HPV-16 o tipo mais prevalente (75%), com outros tipos de alto risco (HPV-18, -52, -33 e -51) encontrados em 4% a 6% dos casos. Além disso, HPV-16 e -18 - isoladamente ou em combinação - foram encontrados em mais de 78% dos casos. As lesões de HPV causadas por tipos de baixo risco incluem condilomas (ou comumente conhecidas como 'verrugas genitais'), das quais 90% são causadas por tipos de HPV 6 e 11.

Surgiram estratégias de prevenção para o câncer anal análogas às estratégias usadas no rastreamento do câncer do colo do útero, que dependem de uma combinação de citologia (Papanicolaou ou exame de Papanicolaou) e anuscopia de alta resolução (HRA; análoga à colposcopia), ambas as quais rastreiam neoplasia intraepitelial anal de alto grau (HGAIN; tipicamente classificada como neoplasia intraepitelial anal (AIN) AIN-2 ou -3). Apesar das evidências claras indicando o benefício dos procedimentos de rastreamento e tratamento no rastreamento do câncer cervical, nenhum grande estudo rigoroso foi realizado para avaliar o desempenho de tais estratégias no rastreamento do câncer anal em homens ou mulheres.

Além da escassa literatura sobre a eficácia dos programas de triagem para câncer anal e HPV em todos os homens - mas particularmente naqueles que são HIV positivos - ainda há uma escassez maior de dados sobre questões relacionadas à prevenção primária do HPV. A vacina recombinante quadrivalente contra o HPV, ou Gardasil®, protege contra os tipos 6 e 11 de HPV, que são os tipos mais comuns implicados em condilomas acuminados (verrugas anogenitais), bem como as cepas oncogênicas mais comuns, tipos 16 e 18. O uso dessa vacina demonstrou prevenir a infecção cervical persistente por HPV causada por tipos de vacina em mulheres, bem como prevenir quase todas as lesões genitais de alto grau em mulheres - as últimas consideradas lesões precursoras de cânceres invasivos. Além disso, uma análise retrospectiva agrupada de dois grandes ensaios de eficácia da vacina quadrivalente contra o HPV também demonstrou um efeito do tratamento da vacina contra o HPV na prevenção de recorrências de doença cervical de alto grau previamente tratada.

Poucos estudos foram feitos sobre o uso da vacina quadrivalente contra o HPV em homens; houve apenas um estudo examinando o uso da vacina contra o HPV em homens HIV positivos, e esse estudo concluiu que a vacina é segura e imunogênica. No geral, esses estudos se mostraram promissores, demonstrando uma redução nas lesões genitais do tipo vacinal em homens jovens que foram vacinados versus aqueles que receberam placebo, evidência de proteção contra HGAIN em HSH e uma taxa de redução de 50% na recorrência de HGAIN em HSH previamente tratados para lesões displásicas. Este último estudo estabelece as bases do estudo atualmente proposto. No entanto, o papel da vacina contra o HPV na prevenção secundária de HGAIN não foi examinado de forma sistemática e prospectiva. Dadas as taxas inaceitavelmente altas de recorrência de HGAIN naqueles submetidos à terapia ablativa (de 62% para 91% em dois anos em HSH HIV-positivos), explorar esse benefício potencialmente novo da vacina contra o HPV certamente se justifica e pode potencialmente mudar a maneira como os médicos abordar doenças relacionadas ao HPV neste grupo de alto risco.

Até recentemente não existia nenhuma recomendação padrão para o uso de vacinas contra o HPV em homens, independentemente do status sorológico do HIV; no entanto, esses estudos levaram o Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP) dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) a recomendar que os meninos sejam rotineiramente vacinados contra o HPV a partir dos 11 ou 12 anos de idade. O Comitê Consultivo Nacional de Imunizações (NACI) do Canadá foi além, recomendando a vacinação de todos os homens entre 9 e 26 anos de idade, bem como de qualquer HSH com 9 anos de idade ou mais.

Gardasil-9 é uma nova vacina recombinante de HPV 9-valente, que expande a cobertura dos tipos de HPV oncogênicos, com a adição dos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58 aos tipos de vacina quadrivalente existentes. Estima-se que a adição desses cinco tipos oncogênicos melhore a cobertura de câncer para 90% (versus 70% para a vacina quadrivalente). Com sua cobertura expandida de tipos de HPV oncogênicos, sua eficácia comprovada na prevenção primária e seu papel potencial na mitigação de recorrências HGAIN - tudo junto com a carga desproporcional de cânceres anais relacionados ao HPV suportados por HSH HIV positivos - é fundamental que seu uso seja avaliados de forma abrangente nesta população de alto risco