HPV-SAVE_Merck_Delstudie för att förhindra återfall av HSIL

Framsteg i behandlingen av HIV-infekterade individer med tillkomsten av den antiretrovirala kombinationsterapin (cART)-eran har lett till dramatiska minskningar av mortalitet och sjuklighet. Dessa dramatiska framsteg i överlevnad inom HIV-positiva populationer har lett till ett fokus på långvariga sjukligheter hos dessa individer, inklusive maligniteter. En ökning av en mängd olika maligniteter hos HIV-infekterade individer har faktiskt noterats under cART-eran. Bland dessa är cancer associerade med HPV, ansvarig för den stora majoriteten av livmoderhalscancer (som i sig är ett väletablerat förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande sjukdom), och 40-90 % av anal, vulva, vaginal, penis och orofaryngeal cancer. Mer specifikt indikerar en färsk metaanalys att den totala prevalensen av HPV i analkarcinom är cirka 84 %, med HPV typ 16 som isoleras i 73 % av alla fall, vilket gör den till den vanligaste typen som är inblandad i analkarcinom.

Även om det är sällsynt med en hastighet av en per 100 000, ökar skivepitelcancer i den allmänna befolkningen. Det förekommer i betydligt högre frekvenser hos hiv-positiva män - särskilt bland MSM - med en uppskattad frekvens på 60 till 160 per 100 000. En nyligen genomförd studie av tretton nordamerikanska AIDS Cohort Collaboration on Research and Design (NA-ACCORD) med över 34 000 HIV-infekterade patienter fann att analcancerfrekvensen var högst i HIV-infekterad MSM, med en andel på 131 per 100 000 personår. Faktum är att andelen analcancer bland HIV-infekterad MSM är jämförbar med andelen livmoderhalscancer hos kvinnor före antagandet av rutinscreening för livmoderhalsdysplasi. Förutom dess etiologiska samband med HPV, delar analcancer många likheter med livmoderhalscancer. Båda är skivepitelcancer som förekommer vid skivepitel-kolumnövergången, och båda härrör troligen från histologiskt liknande, dysplastiska prekursorlesioner. Det antas att ett kritiskt steg i anal cancerkarcinogenes är etableringen av ihållande infektion (konventionellt definierad som mer än sex eller tolv månader) med onkogen HPV i analkanalen. Även om majoriteten av HPV-infektioner anses vara övergående och så småningom kommer att försvinna även hos HIV-positiva individer, har HIV-positiva individer högre frekvens av ihållande infektion, särskilt med onkogena HPV-typer.

Av de mer än 170 HPV-typerna, över 30 gynnar det anogenitala området, och på basis av epidemiologiska och fylogenetiska data har dessa klassificerats av International Agency for Research on Cancer (IARC).

Den stora majoriteten av analcancer (liksom livmoderhalscancer) orsakas av två högrisk-HPV-typer: HPV typ 16 och HPV typ 18, som anses vara ansvariga för 66 % respektive 5 % av analcancer. En nyligen genomförd studie från Frankrike som undersökte fördelningen av HPV-typer i fall av analcancer fann dock ännu mer dramatiska resultat: HPV hittades i 96,7 % av alla fall, med HPV-16 som den vanligaste typen (75 %), med andra högrisktyper (HPV-18, -52, -33 och -51) som finns i 4 % till 6 % av fallen. Vidare hittades HPV-16 och -18 - antingen ensamma eller i kombination - i över 78% av fallen. HPV-lesioner orsakade av lågrisktyper inkluderar kondylom (eller allmänt känd som "genitala vårtor"), av vilka 90 % orsakas av HPV-typerna 6 och 11.

Förebyggande strategier för analcancer har dykt upp som är analoga med strategier som används vid screening av livmoderhalscancer, som bygger på en kombination av cytologi (Papanicolaou eller cellprov) och högupplöst anoskopi (HRA; analogt med kolposkopi), som båda screenar för höggradig anal intraepitelial neoplasi (HGAIN; vanligtvis graderad som anal intraepitelial neoplasi (AIN) AIN-2 eller -3). Trots tydliga bevis som indikerar fördelen med screening och behandlingsprocedurer vid screening av livmoderhalscancer, har inga stora rigorösa studier utförts för att bedöma prestandan av sådana strategier i anal cancerscreening hos varken män eller kvinnor.

Utöver den knapphändiga litteraturen om effektiviteten av screeningprogram för analcancer och HPV hos alla män - men särskilt de som är HIV-positiva - finns det fortfarande en ännu större brist på data om frågor kring primär prevention av HPV. HPV-kvadrivalenta rekombinanta vaccin, eller Gardasil®, skyddar mot HPV-typerna 6 och 11, som är de vanligaste typerna som är inblandade i condylomata acuminata (anogenitala vårtor), såväl som de vanligaste onkogena stammarna, typ 16 och 18. Användningen av detta vaccin har visat sig förhindra ihållande cervikal HPV-infektion orsakad av vaccintyper hos kvinnor, såväl som att förhindra nästan alla höggradiga genitalskador hos kvinnor - varav de senare anses vara prekursorskador till invasiva cancerformer. Dessutom har en retrospektiv poolad analys av två stora effektstudier av fyrvärt HPV-vaccin också visat en behandlingseffekt från HPV-vaccin för att förhindra återfall av tidigare behandlad höggradig livmoderhalssjukdom.

Få studier har gjorts på användningen av det fyrvärda HPV-vaccinet hos män; det har bara funnits en studie som undersöker användningen av HPV-vaccinet hos HIV-positiva män, och denna studie fann att vaccinet var säkert och immunogent. Sammantaget har dessa studier visat lovande, visat på en minskning av genitalskador av vaccintyp hos unga män som vaccinerades jämfört med de som fick placebo, bevis på skydd mot HGAIN i MSM och en 50 % minskning av HGAIN-recidiv i MSM som tidigare behandlats för dysplastiska lesioner. Denna senare studie lägger grunden till den nu föreslagna studien. HPV-vaccinets roll i sekundär prevention av HGAIN har dock inte undersökts på ett systematiskt, prospektivt sätt. Med tanke på den oacceptabelt höga frekvensen av HGAIN-recidiv hos dem som genomgått ablativ terapi (från 62 % till 91 % inom två år i HIV-positiv MSM), är det verkligen berättigat att utforska denna potentiellt nya fördel med HPV-vaccinet och kan potentiellt förändra hur kliniker behandla HPV-relaterad sjukdom i denna högriskgrupp.

Tills nyligen fanns det ingen standardrekommendation för användning av HPV-vaccinationer hos män, oavsett HIV-serostatus; dessa studier har dock fått Centers for Disease Control and Preventions (CDC) Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) att rekommendera att pojkar rutinmässigt vaccineras mot HPV från och med 11 eller 12 års ålder. Kanadas nationella rådgivande kommitté för immuniseringar (NACI) gick längre och rekommenderade vaccination till alla män mellan 9 och 26 år, såväl som alla MSM 9 år eller äldre.

Gardasil-9 är ett nytt, 9-valent HPV-rekombinant vaccin, som utökar täckningen av onkogena HPV-typer, med tillägg av HPV-typerna 31, 33, 45, 52 och 58 till de befintliga kvadrivalenta vaccintyperna. Tillägget av dessa fem onkogena typer beräknas förbättra cancertäckningen till 90 % (mot 70 % för det kvadrivalenta vaccinet). Med dess utökade täckning av onkogena HPV-typer, dess bevisade effektivitet i primärprevention och dess potentiella roll för att mildra HGAIN-återfall - allt i kombination med den oproportionerliga bördan av HPV-relaterade analcancer som bärs av HIV-positiv MSM - är det avgörande att dess användning omfattande utvärdering i denna mycket högriskpopulation