HPV-SAVE_Merck_Sub-Study for Prevention Rezidive of HSIL

Fortschritte bei der Behandlung von HIV-infizierten Personen mit dem Aufkommen der Ära der antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) haben zu einem dramatischen Rückgang der Mortalität und Morbidität geführt. Diese dramatischen Überlebensfortschritte bei HIV-positiven Populationen haben dazu geführt, dass sich der Fokus auf längerfristige Morbiditäten bei diesen Personen konzentriert, einschließlich bösartiger Erkrankungen. Tatsächlich wurde in der cART-Ära eine Zunahme verschiedener bösartiger Erkrankungen bei HIV-infizierten Personen festgestellt. Darunter sind mit HPV assoziierte Krebsarten, die für die überwiegende Mehrheit der Gebärmutterhalskrebsarten (selbst eine gut etablierte Krankheit, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definiert) und 40–90 % der Anal-, Vulva-, Vaginal-, Penis- und Oropharynxkrebsarten verantwortlich sind Krebs. Genauer gesagt zeigt eine aktuelle Metaanalyse, dass die Gesamtprävalenz von HPV bei Analkarzinomen etwa 84 % beträgt, wobei HPV Typ 16 in 73 % aller Fälle isoliert wird, was es zum am weitesten verbreiteten Typ macht, der an Analkarzinomen beteiligt ist.

Obwohl es mit einer Rate von 1 pro 100.000 selten vorkommt, nimmt das Plattenepithel-Analkarzinom in der Allgemeinbevölkerung zu. Es tritt bei HIV-positiven Männern – insbesondere bei MSM – mit einer geschätzten Rate von 60 bis 160 pro 100.000 mit deutlich höheren Raten auf. Eine aktuelle Studie von dreizehn nordamerikanischen AIDS Cohort Collaboration on Research and Design (NA-ACCORD) mit über 34.000 HIV-infizierten Patienten ergab, dass die Analkrebsraten bei HIV-infizierten MSM am höchsten waren, mit einer Rate von 131 pro 100.000 Personenjahre. Tatsächlich sind die Raten von Analkrebs bei HIV-infizierten MSM vergleichbar mit den Raten von Gebärmutterhalskrebs bei Frauen vor Einführung des routinemäßigen Screenings auf zervikale Dysplasie. Zusätzlich zu seiner ätiologischen Assoziation mit HPV teilt Analkrebs viele Ähnlichkeiten mit Gebärmutterhalskrebs. Beide sind Plattenepithelkarzinome, die an der Plattenepithel-Säulen-Verbindung auftreten, und beide entstehen wahrscheinlich aus histologisch ähnlichen, dysplastischen Vorläuferläsionen. Es wird postuliert, dass ein kritischer Schritt bei der Karzinogenese von Analkrebs die Etablierung einer persistierenden Infektion (konventionell definiert als länger als sechs oder zwölf Monate) mit onkogenem HPV im Analkanal ist. Obwohl die Mehrzahl der HPV-Infektionen als vorübergehend angesehen werden und schließlich auch bei HIV-positiven Personen verschwinden, weisen HIV-positive Personen höhere Raten anhaltender Infektionen auf, insbesondere mit onkogenen HPV-Typen.

Von den mehr als 170 HPV-Typen bevorzugen über 30 den anogenitalen Bereich, und auf der Grundlage epidemiologischer und phylogenetischer Daten wurden diese von der International Agency for Research on Cancer (IARC) klassifiziert.

Die überwiegende Mehrheit der Analkrebsarten (sowie Gebärmutterhalskrebs) wird durch zwei Hochrisiko-HPV-Typen verursacht: HPV Typ 16 und HPV Typ 18, die für 66 % bzw. 5 % der Analkrebsarten verantwortlich gemacht werden. Eine aktuelle Studie aus Frankreich, die die Verteilung von HPV-Typen bei Analkrebs untersuchte, kam jedoch zu noch dramatischeren Ergebnissen: HPV wurde in 96,7 % aller Fälle gefunden, wobei HPV-16 der am weitesten verbreitete Typ war (75 %), mit anderen Hochrisikotypen (HPV-18, -52, -33 und -51) in 4 % bis 6 % der Fälle gefunden. Darüber hinaus wurden HPV-16 und -18 – entweder allein oder in Kombination – in über 78 % der Fälle gefunden. Zu den HPV-Läsionen, die von Niedrigrisikotypen verursacht werden, gehören Kondylome (oder allgemein als „Genitalwarzen“ bekannt), von denen 90 % durch die HPV-Typen 6 und 11 verursacht werden.

Es sind Präventionsstrategien für Analkrebs entstanden, die analog zu Strategien sind, die beim Gebärmutterhalskrebs-Screening verwendet werden, die auf einer Kombination aus Zytologie (Papanicolaou oder Pap-Abstrich) und hochauflösender Anoskopie (HRA; analog zur Kolposkopie) beruhen, die beide Screening für hochgradige anale intraepitheliale Neoplasie (HGAIN; typischerweise als anale intraepitheliale Neoplasie (AIN) AIN-2 oder -3 eingestuft). Trotz der eindeutigen Beweise für den Nutzen von Screening- und Behandlungsverfahren bei der Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs wurden keine großen strengen Studien durchgeführt, um die Leistung solcher Strategien bei der Früherkennung von Analkrebs bei Männern oder Frauen zu bewerten.

Zusätzlich zu der spärlichen Literatur über die Wirksamkeit von Screening-Programmen für Analkrebs und HPV bei allen Männern – insbesondere aber bei HIV-positiven – bleibt ein noch größerer Mangel an Daten zu Fragen der Primärprävention von HPV. Der vierwertige rekombinante HPV-Impfstoff oder Gardasil® schützt vor den HPV-Typen 6 und 11, die am häufigsten mit Condylomata acuminata (Anogenitalwarzen) in Verbindung gebracht werden, sowie vor den häufigsten onkogenen Stämmen, den Typen 16 und 18. Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung dieses Impfstoffs eine anhaltende zervikale HPV-Infektion verhindert, die durch Impfstofftypen bei Frauen verursacht wird, sowie fast alle hochgradigen genitalen Läsionen bei Frauen verhindert – letztere gelten als Vorläuferläsionen für invasive Krebsarten. Darüber hinaus hat eine retrospektive gepoolte Analyse von zwei großen Wirksamkeitsstudien mit vierwertigem HPV-Impfstoff auch einen Behandlungseffekt des HPV-Impfstoffs bei der Verhinderung des Wiederauftretens von zuvor behandelten hochgradigen Gebärmutterhalserkrankungen gezeigt.

Es wurden nur wenige Studien zur Anwendung des vierwertigen HPV-Impfstoffs bei Männern durchgeführt; Es gab nur eine Studie, die die Verwendung des HPV-Impfstoffs bei HIV-positiven Männern untersuchte, und diese Studie ergab, dass der Impfstoff sicher und immunogen ist. Insgesamt erwiesen sich diese Studien als vielversprechend und zeigten eine Verringerung der genitalen Läsionen vom Impftyp bei jungen Männern, die geimpft wurden, im Vergleich zu denen, die ein Placebo erhielten, Beweise für einen Schutz gegen HGAIN bei MSM und eine 50%ige Reduktionsrate von HGAIN-Rezidiven bei MSM, gegen die zuvor behandelt wurde dysplastische Läsionen. Diese letztere Studie bildet die Grundlage für die derzeit vorgeschlagene Studie. Die Rolle des HPV-Impfstoffs bei der Sekundärprävention von HGAIN wurde jedoch nicht systematisch und prospektiv untersucht. Angesichts der unannehmbar hohen Raten von HGAIN-Rezidiven bei Patienten, die sich einer ablativen Therapie unterzogen haben (von 62 % auf 91 % innerhalb von zwei Jahren bei HIV-positiven MSM), ist die Erforschung dieses potenziell neuartigen Vorteils des HPV-Impfstoffs sicherlich gerechtfertigt und könnte möglicherweise die Vorgehensweise von Klinikern verändern Behandlung HPV-bedingter Erkrankungen in dieser Hochrisikogruppe.

Bis vor kurzem gab es keine Standardempfehlung für die Verwendung von HPV-Impfungen bei Männern, unabhängig vom HIV-Serostatus; Diese Studien haben jedoch den Beratungsausschuss für Immunisierungspraktiken (ACIP) der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) veranlasst, zu empfehlen, dass Jungen ab dem 11. oder 12. Lebensjahr routinemäßig gegen HPV geimpft werden. Kanadas National Advisory Committee on Immunizations (NACI) ging noch weiter und empfahl die Impfung bei allen Männern zwischen 9 und 26 Jahren sowie bei allen MSM ab 9 Jahren.

Gardasil-9 ist ein neuartiger, 9-valenter rekombinanter HPV-Impfstoff, der die Abdeckung onkogener HPV-Typen erweitert, indem die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 zu den bestehenden vierwertigen Impfstofftypen hinzugefügt werden. Es wird geschätzt, dass die Hinzufügung dieser fünf onkogenen Typen die Krebsabdeckung auf 90 % verbessert (gegenüber 70 % beim vierwertigen Impfstoff). Mit seiner erweiterten Abdeckung von onkogenen HPV-Typen, seiner nachgewiesenen Wirksamkeit in der Primärprävention und seiner potenziellen Rolle bei der Minderung von HGAIN-Rezidiven – alles gekoppelt mit der unverhältnismäßigen Belastung durch HPV-bedingte Analkrebse, die von HIV-positiven MSM getragen wird – ist es von entscheidender Bedeutung, dass es verwendet wird in dieser Population mit sehr hohem Risiko umfassend untersucht