609A 的第 1 阶段，首次在人体中进行的开放标签剂量递增研究

纳入标准：

受试者必须满足以下所有纳入标准才有资格参与本研究：

• 能够理解并愿意签署知情同意书（ICF）。
• 男性或女性 ≥ 18 岁。
• 经组织学或细胞学证实为晚期或转移性肿瘤的受试者必须接受过或不能耐受所有已知可证实临床获益的可用批准或标准疗法，或不存在标准疗法的受试者。

• 在开始 609A 之前，必须具有足够的器官功能，包括以下内容：

  1. 骨髓储备：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L；血小板计数≥100×109/L；血红蛋白 ≥ 9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L；
  2. 肝脏：总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 × ULN（如果有肝脏受累，则≤5 × ULN）

  3. 肾脏：血清肌酐≤ULN 的 1.5 倍或估计的肌酐清除率

     ≥50mL/min（Cockroft 和 Gault 公式 [http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/]）。

  4. 凝血试验 INR≤ 2（例外：INR 2 至 ≤ 3 接受华法林抗凝治疗的受试者），活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN

• 关于先前的抗肿瘤治疗：

  1. 接受过任何批准或研究的抗癌药物的受试者，包括化学疗法、免疫疗法、激素疗法（例外：激素替代疗法、睾酮或口服避孕药）、生物疗法，必须停止治疗至少 3 周或五个半衰期，以较短者为准，在第一剂 609A 之前。
  2. 全面放疗必须在 609A 首次给药前 3 周停止，或者局部放疗或骨转移放射治疗必须在 609A 首次给药前 2 周停止。 在 609A 首次给药前 8 周内未服用治疗性放射性药物。
  3. 接受过针对 T 细胞刺激的先前免疫疗法的受试者，例如（例如 抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4）必须在 609A 首次给药前停止治疗至少 4 周。
• 有生育能力的女性患者或伴侣有生育能力的男性患者，从筛查期至末次治疗后五个半衰期，应采用一种或多种避孕方法进行避孕。 这些措施包括但不限于口服或植入注射激素避孕药；宫内节育环或放置宫内节育系统 (IUS) 释放激素的宫内节育器；或使用屏障方法，如避孕套或隔膜和杀精剂产品。 有生育能力的女性必须在研究药物首次给药前 ≤ 72 小时内进行阴性妊娠试验。

绝经后妇女必须已闭经至少 12 个月才能被视为无生育能力。

• 根据 RECIST1.1，受试者应有可评估的病变（目标病变或非目标病变）
• 根据 RECIST1.1，受试者应具有可评估的病变（目标病变或非目标病变）ECOG 评分 0、1 或 2 分。

排除标准：

• 不能招募满足以下任何标准的受试者： 预期寿命 < 3 个月。
• 根据 CTCAE v5 的先前抗肿瘤治疗，任何剩余的 AE > 1 级。 0，残留脱发除外；

• 根据 CTCAE v5 的先前抗肿瘤治疗，任何剩余的 AE > 1 级。 0，残留脱发除外；排除任何中枢神经系统受累，除了：基于筛查脑磁共振成像 (MRI)，患者必须具有以下之一：

  1. 没有脑转移的证据或必须临床稳定至少 4 周
  2. 未经治疗的脑转移不需要立即进行局部治疗
• 怀孕或哺乳期女性
• 在筛选后 21 天内进行过大手术的受试者；
• 排除具有间质性肺病或特发性肺纤维化病史或未解决的活动性或慢性炎症性肺病的受试者。 具有已解决的放射性肺炎病史的受试者是合格的。
• 艾滋病毒感染。
• 活动性乙型或丙型肝炎。无活动性疾病（HBV DNA 滴度< 1000 cps/mL 或 200 IU/mL）或治愈的丙型肝炎（HCV RNA 检测阴性）的 HBV 携带者可以滚动。
• 原发性免疫缺陷病史、干细胞或器官移植史，或先前的结核病临床诊断。
• 有危及生命的超敏反应史或已知对 609A 药物制剂中的蛋白质药物或重组蛋白或赋形剂过敏。
• 急性或慢性不受控制的肾病、胰腺炎或肝病（根据研究者评估）。
• 具有任何类型的原发性免疫缺陷的受试者将被排除在研究之外。
• 患有需要在计划的首次研究药物给药前 14 天内使用皮质类固醇（>15 毫克/天泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量≤ 10 mg/d 泼尼松当量。 类固醇的眼科、鼻腔和关节内注射是可以接受的。
• 经历≥ 3 级免疫治疗相关不良事件 (irAE) 或因任何级别的 irAE 而不得不停止先前抗 PD-1、抗 PD-L1 或 CTL4 治疗的受试者。
• 需要治疗的严重或不受控制的心脏病，充血性心力衰竭 NYHA III 或 IV，不稳定型心绞痛，即使药物控制，最近 6 个月内有心肌梗塞病史，心电图 QTcF (Fridericia)≥450 毫秒（男性）或 QTcF（Fridericia）≥ 470 毫秒用于需要药物治疗的女性严重心律失常（心房颤动或阵发性室上性心动过速除外）。
• 高血压（定义为持续收缩压> 160 mm Hg和/或使用抗高血压药物后舒张压> 100 mmHg；
• 任何其他严重的基础疾病（例如 不受控制的糖尿病、活动性不受控制的感染、活动性胃溃疡、不受控制的癫痫发作、脑血管事件、胃肠道出血、凝血障碍的严重体征和症状）、精神、心理、家族或地理条件，根据研究者的判断，这些条件可能会干扰计划的分期、治疗和随访会影响受试者的依从性或使受试者处于治疗相关并发症的高风险中。
• 在第一次研究药物给药前 28 天内接受过活疫苗和减毒疫苗。
• 在研究药物首次给药前 7 天内接受过任何草药或替代疗法或中成药治疗的患者。
• 应排除患有活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史的受试者；这些包括但不限于具有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力、系统性红斑狼疮 (SLE)、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病病史的受试者包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肝炎、中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、史蒂文斯-约翰逊综合征或抗磷脂综合征。