Vaihe 1, ensimmäinen ihmisillä, avoin, 609A:n annos-eskalaatiotutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

Koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

• Pystyy ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen (ICF).
• Mies tai nainen ≥ 18 vuotta.
• Potilaiden, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt tai etäpesäkkeinen kasvain, on täytynyt saada kaikki saatavilla olevat hyväksytyt tai standardihoidot, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä, tai he eivät siedä niitä tai joille ei ole olemassa standardihoitoa.

• Heillä on oltava riittävä elintoiminto ennen 609A:n aloittamista, mukaan lukien seuraavat:

  1. Luuydinreservi: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 × 109/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l; hemoglobiini ≥ 9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/l;
  2. Maksa: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), aspartaattitransaminaasi (ASAT) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 × ULN (≤5 × ULN, jos maksassa on vaikutusta)

  3. Munuaiset: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma

     ≥50 ml/min (Cockroftin ja Gaultin kaava [http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/]).

  4. Koagulaatiotestit INR≤ 2 (poikkeus: INR 2 - ≤ 3 on hyväksyttävä varfariinin antikoagulaatiohoitoa saaville koehenkilöille), aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

• Mitä tulee aikaisempaan kasvainten vastaiseen hoitoon:

  1. Potilaiden, jotka ovat saaneet hyväksyttyjä tai tutkittuja syöpälääkkeitä, mukaan lukien kemoterapia, immuunihoito, hormonihoito (poikkeukset: hormonikorvaushoito, testosteroni tai oraaliset ehkäisyvalmisteet), biologinen hoito, on täytynyt lopettaa hoito vähintään 3 viikon tai viiden puoliintumisajan jälkeen. , sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen ensimmäistä 609A annosta.
  2. Yleistynyt sädehoito on lopetettava 3 viikkoa ennen ensimmäistä 609A-annosta, tai paikallinen sädehoito tai sädehoito luumetastaasien hoitoon on lopetettava 2 viikkoa ennen ensimmäistä 609A-annosta. Terapeuttisia radiofarmaseuttisia valmisteita ei oteta 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä 609A-annosta.
  3. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aiempaa immunoterapiaa T-solustimulaatioon, kuten (esim. anti-PD-1, anti-PD-L1 tai anti-CTLA-4) on täytynyt lopettaa hoito vähintään 4 viikoksi ennen ensimmäistä 609A-annosta.
• Naispotilaan, jolla on hedelmällisyys, tai miespotilaan, jonka kumppani on hedelmällinen, tulee käyttää yhtä tai useampaa ehkäisymenetelmää seulontajaksosta viiteen puoliintumisaikaan viimeisen hoidon jälkeen. Näitä toimenpiteitä ovat, mutta eivät rajoitu niihin, hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden oraaliset tai implantoitavat injektiot; kohdunsisäinen ehkäisyrengas tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) hormoneja vapauttavan kohdunsisäisen laitteen asettaminen; tai suojamenetelmien, kuten kondomien tai septumin ja siittiöiden torjunta-aineiden käyttö. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti ≤ 72 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

Postmenopausaalisilla naisilla on täytynyt olla amenorreaa vähintään 12 kuukautta, jotta he eivät voi tulla raskaaksi.

• RECIST1.1:n mukaan tutkittavalla tulee olla arvioitava leesio (kohdeleesio tai ei-kohdeleesio)
• RECIST1.1:n mukaan tutkittavalla tulee olla arvioitava leesio (kohdeleesio tai ei-kohdeleesio) ECOG-pisteet 0, 1 tai 2 pistettä.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöitä, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, ei voida ilmoittautua: Elinajanodote < 3 kuukautta.
• Kaikki jäljelle jääneet haittavaikutukset > luokka 1 aikaisemmasta kasvainten vastaisesta hoidosta CTCAE v5:n mukaisesti. 0, lukuun ottamatta jäljellä olevaa hiustenlähtöä;

• Kaikki jäljelle jääneet haittavaikutukset > luokka 1 aikaisemmasta kasvainten vastaisesta hoidosta CTCAE v5:n mukaisesti. 0, lukuun ottamatta jäljellä olevaa hiustenlähtöä; Kaikki keskushermoston osallistuminen poissuljettu, paitsi: Aivojen magneettikuvauksen (MRI) seulonnan perusteella potilailla on oltava jokin seuraavista:

  1. Ei näyttöä aivometastaaseista tai sen on oltava kliinisesti stabiili vähintään 4 viikkoa
  2. Hoitamattomat aivometastaasit, jotka eivät vaadi välitöntä paikallishoitoa
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus 21 päivän sisällä seulonnasta;
• Potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai idiopaattinen keuhkofibroosi tai ratkaisematon aktiivinen tai krooninen tulehduksellinen keuhkosairaus, eivät kuulu tähän. Potilaat, joilla on ollut säteilykeuhkotulehdus, joka on parantunut, ovat tukikelpoisia.
• HIV-infektio.
• Aktiivinen hepatiitti B tai C. HBV-kantajia, joilla ei ole aktiivista sairautta (HBV DNA-tiitteri < 1000 cps/ml tai 200 IU/ml) tai parantunutta hepatiitti C:tä (negatiivinen HCV-RNA-testi), voidaan rullata.
• Primaarinen immuunipuutos, kantasolu- tai elinsiirto tai aiempi kliininen tuberkuloosidiagnoosi.
• Aiempi hengenvaarallinen yliherkkyys tai tiedetty olevan allerginen proteiinilääkkeille tai rekombinanttiproteiineille tai apuaineille 609A-lääkeformulaatiossa.
• Akuutti tai krooninen hallitsematon munuaissairaus, haimatulehdus tai maksasairaus (tutkijan arvion mukaan).
• Koehenkilöt, joilla on minkä tahansa tyyppisiä primaarisia immuunivajauksia, suljetaan pois tutkimuksesta.
• Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (>15 mg/vrk prednisoni tai vastaava) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset ≤ 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Oftalmologiset, nenän ja nivelen steroidien injektiot ovat hyväksyttäviä.
• Koehenkilöt, joilla oli immuunihoitoon liittyvien haittavaikutusten (irAE) luokkaa ≥ 3 tai joiden oli keskeytettävä aiempi anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai CTL4-hoito minkä tahansa asteen irAE:n vuoksi.
• Vaikea tai hallitsematon hoitoa vaativa sydänsairaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta NYHA III tai IV, epästabiili angina pectoris, vaikka se olisi lääketieteellisesti hallinnassa, sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana, EKG QTcF (Fridericia) ≥450 ms miehillä tai QTcF (Fridericia)≥ 470 ms naisten, vakavissa lääkitystä vaativissa rytmihäiriöissä (poikkeuksena eteisvärinä tai kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia).
• Hypertensio (määritelty jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi > 160 mmHg ja/tai postdiastoliseksi verenpaineeksi verenpainelääkkeiden kanssa > 100 mmHg);
• Mikä tahansa muu vakava taustalla oleva sairaus (esim. hallitsematon diabetes mellitus, aktiivinen hallitsematon infektio, aktiivinen mahahaava, hallitsemattomat kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, maha-suolikanavan verenvuoto, vakavat hyytymishäiriöiden merkit ja oireet), psykiatrinen, psyykkinen, perheeseen liittyvä tai maantieteellinen tila, joka voi tutkijan arvion mukaan häiritä suunniteltu vaihe, hoito ja seuranta, vaikuttaa koehenkilön hoitomyöntyvyyteen tai asettaa potilaan suureen hoitoon liittyvien komplikaatioiden riskiin.
• Hän on saanut elävän ja heikennetyn rokotteen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Potilaat, jotka olivat saaneet hoitoa millä tahansa kasviperäisellä tai vaihtoehtoisella hoidolla tai kiinalaisella lääkkeellä 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai joilla on ollut autoimmuunisairauksia, tulee sulkea pois. näitä ovat muun muassa henkilöt, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuninen (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis, systeeminen lupus erythematosus (SLE), sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus mukaan lukien Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai antifosfolipidisyndrooma.