Fase 1, Primeiro em Humano, Open-Label, Estudo de Escalonamento de Dose de 609A

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participação neste estudo:

• Capaz de entender e disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
• Masculino ou feminino ≥ 18 anos.
• Indivíduos com tumor em estágio avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente devem ter recebido ou ser intolerantes a todas as terapias padrão ou aprovadas disponíveis conhecidas por benefício clínico confirmado, ou para quem a terapia padrão não existe.

• Deve ter função de órgão adequada, antes do início do 609A, incluindo o seguinte:

  1. Reserva de medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 ×109/L; contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L;
  2. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), aspartato transaminase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN (≤5 × LSN se com envolvimento hepático)

  3. Renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN ou depuração estimada da creatinina

     ≥50mL/min (fórmula de Cockroft e Gault [http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/]).

  4. Testes de coagulação INR≤ 2 (Exceção: INR 2 a ≤ 3 é aceitável para indivíduos em anticoagulação com Varfarina), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN

• Em relação à terapia antitumoral anterior:

  1. Indivíduos que receberam quaisquer medicamentos anticancerígenos aprovados ou em investigação, incluindo quimioterapia, terapia imunológica, terapia hormonal (exceções: terapia de reposição hormonal, testosterona ou contraceptivos orais), terapia biológica, devem ter interrompido o tratamento por pelo menos 3 semanas ou cinco meias-vidas , o que for mais curto, antes da primeira dose de 609A.
  2. A radioterapia generalizada deve ser interrompida 3 semanas antes da primeira dose de 609A, ou a radioterapia local ou radioterapia para metástases ósseas deve ser interrompida 2 semanas antes da primeira dose de 609A. Nenhum radiofármaco terapêutico é tomado dentro de 8 semanas antes da primeira dose de 609A.
  3. Indivíduos que receberam imunoterapias anteriores direcionadas à estimulação de células T, como (por exemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4) deve ter interrompido o tratamento por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de 609A.
• Paciente do sexo feminino com fertilidade ou paciente do sexo masculino cujo parceiro é fértil deve usar um ou mais métodos contraceptivos para contracepção desde o período de triagem até cinco meias-vidas após o último tratamento. Essas medidas incluem, mas não estão limitadas a, injeções orais ou implantáveis ​​de contraceptivos hormonais; anel anticoncepcional intrauterino ou colocação de dispositivo intrauterino liberador de hormônio do sistema intrauterino (SIU); ou uso de métodos de barreira, como preservativos ou septo e produtos espermicidas. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo ≤ 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Mulheres pós-menopáusicas devem ter estado amenorréicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar.

• De acordo com RECIST1.1, o sujeito deve ter uma lesão avaliável (lesão alvo ou lesão não alvo)
• De acordo com RECIST1.1, o indivíduo deve ter uma lesão avaliável (lesão alvo ou lesão não-alvo) com pontuação ECOG 0, 1 ou 2 pontos.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não podem ser inscritos: Expectativa de vida < 3 meses.
• Quaisquer EAs restantes > grau 1 do tratamento antitumoral anterior de acordo com CTCAE v5. 0, com exceção da queda de cabelo residual;

• Quaisquer EAs restantes > grau 1 do tratamento antitumoral anterior de acordo com CTCAE v5. 0, com exceção da queda de cabelo residual; Qualquer envolvimento do SNC excluído, exceto: Com base na ressonância magnética (MRI) do cérebro, os pacientes devem ter um dos seguintes:

  1. Nenhuma evidência de metástases cerebrais ou deve estar clinicamente estável por pelo menos 4 semanas
  2. Metástases cerebrais não tratadas que não necessitam de terapia local imediata
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Indivíduos que fizeram cirurgia de grande porte nos 21 dias a partir da triagem;
• Indivíduos com histórico de doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar idiopática ou doença pulmonar inflamatória ativa ou crônica não resolvida são excluídos. Indivíduos com histórico de pneumonite por radiação que foi resolvida são elegíveis.
• infecção pelo HIV.
• Hepatite B ou C ativa. Portadores de HBV sem doença ativa (título de DNA de HBV < 1000 cps/mL ou 200 UI/mL) ou Hepatite C curada (teste de RNA de HCV negativo) podem ser testados.
• História de imunodeficiência primária, transplante de células-tronco ou órgão, ou diagnóstico clínico prévio de tuberculose-doença.
• Histórico de hipersensibilidade com risco de vida ou conhecido por ser alérgico a drogas proteicas ou proteínas recombinantes ou excipientes na formulação de drogas 609A.
• Doença renal aguda ou crônica não controlada, pancreatite ou doença hepática (por avaliação do investigador).
• Indivíduos com qualquer tipo de imunodeficiência primária serão excluídos do estudo.
• Indivíduos com condições que requerem tratamento sistêmico com corticosteroides (>15 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose planejada do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal ≤ 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Injeções oftalmológicas, nasais e intra-articulares de esteroides são aceitáveis.
• Indivíduos que apresentaram eventos adversos relacionados à imunoterapia (irAE) grau ≥ 3 ou que tiveram que descontinuar o tratamento anterior anti-PD-1, anti-PD-L1 ou CTL4 devido a irAEs de qualquer grau.
• Doença cardíaca grave ou não controlada que requer tratamento, insuficiência cardíaca congestiva NYHA III ou IV, angina pectoris instável mesmo se medicamente controlada, história de infarto do miocárdio durante os últimos 6 meses, ECG QTcF (Fridericia)≥450 mseg para homem ou QTcF (Fridericia)≥ 470 ms para mulheres, arritmias graves que requerem medicação (com exceção de fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular paroxística).
• Hipertensão (definida como pressão arterial sistólica sustentada > 160 mm Hg e/ou pressão arterial pós-diastólica com anti-hipertensivos > 100 mmHg;
• Qualquer outra condição médica subjacente grave (p. diabetes mellitus não controlada, infecção ativa não controlada, úlcera gástrica ativa, convulsões não controladas, incidentes cerebrovasculares, sangramento gastrointestinal, sinais e sintomas graves de distúrbios de coagulação), condição psiquiátrica, psicológica, familiar ou geográfica que, no julgamento do investigador, pode interferir com o estadiamento planejado, tratamento e acompanhamento, afetam a adesão do sujeito ou colocam o sujeito em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
• Recebeu uma vacina viva e atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Pacientes que receberam tratamento com qualquer terapia à base de ervas ou alternativa ou medicamento preparado na China nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.
• Sujeitos com doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes devem ser excluídos; estes incluem, mas não estão limitados a, indivíduos com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa, hepatite, necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome antifosfolipídica.