Fase 1, først i Human, Open-Label, dosis-eskaleringsundersøgelse af 609A

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til deltagelse i denne undersøgelse:

• Er i stand til at forstå og villig til at underskrive Informed Consent Form (ICF).
• Mand eller kvinde ≥ 18 år.
• Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden stadium eller metastatisk tumor skal have modtaget eller være intolerante over for alle tilgængelige godkendte eller standardbehandlinger, der vides at have bekræftet klinisk fordel, eller for hvem standardterapi ikke eksisterer.

• Skal have tilstrækkelig organfunktion inden start af 609A, herunder følgende:

  1. Knoglemarvsreserve: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; blodpladetal ≥ 100 × 109/L; hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L;
  2. Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), aspartattransaminase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN (≤5 × ULN, hvis med leverinvolvering)

  3. Nyre: serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller estimeret kreatininclearance

     ≥50mL/min (Cockroft og Gault formel [http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/]).

  4. Koagulationstest INR≤ 2 (undtagelse: INR 2 til ≤ 3 er acceptabelt for forsøgspersoner på Warfarin-antikoagulation), aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

• Angående tidligere anti-tumorterapi:

  1. Forsøgspersoner, der har modtaget godkendte eller afprøvende kræftlægemidler, herunder kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling (undtagelser: hormonbehandling, testosteron eller p-piller), biologisk behandling, skal have stoppet behandlingen i mindst 3 uger eller fem halveringstider , alt efter hvad der er kortest, før første dosis af 609A.
  2. Generaliseret strålebehandling skal være stoppet 3 uger før første dosis af 609A, eller lokal strålebehandling eller strålebehandling for knoglemetastaser skal være stoppet 2 uger før første dosis af 609A. Ingen terapeutiske radioaktive lægemidler tages inden for 8 uger før første dosis af 609A.
  3. Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere immunterapier rettet mod T-cellestimulering, såsom (f. anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4) skal have stoppet behandlingen i mindst 4 uger før første dosis af 609A.
• Kvindelig patient med fertilitet eller mandlig patient, hvis partner har fertilitet, bør anvende en eller flere præventionsmetoder til prævention fra screeningsperioden til fem halveringstider efter sidste behandling. Disse foranstaltninger omfatter, men er ikke begrænset til, orale eller implanterbare injektioner af hormonelle præventionsmidler; intrauterin præventionsring eller placering af intrauterin system (IUS) hormonfrigivende intrauterin enhed; eller brug af barrieremetoder såsom kondomer eller septum og sæddræbende produkter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ≤ 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Postmenopausale kvinder skal have været amenorrhoe i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile.

• Ifølge RECIST1.1 skal forsøgspersonen have en læsion, der kan vurderes (mållæsion eller ikke-mållæsion)
• Ifølge RECIST1.1 skal forsøgspersonen have en vurderelig læsion (mållæsion eller ikke-mållæsion) ECOG-score 0, 1 eller 2 point.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, kan ikke tilmeldes: Forventet levetid < 3 måneder.
• Eventuelle resterende AE'er > grad 1 fra tidligere antitumorbehandling i henhold til CTCAE v5. 0, med undtagelse af det resterende hårtab;

• Eventuelle resterende AE'er > grad 1 fra tidligere antitumorbehandling i henhold til CTCAE v5. 0, med undtagelse af det resterende hårtab; Enhver involvering af CNS udelukket, undtagen: Baseret på screening af hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI), skal patienter have en af ​​følgende:

  1. Ingen tegn på hjernemetastaser eller skal være klinisk stabil i mindst 4 uger
  2. Ubehandlede hjernemetastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokalterapi
• Gravide eller ammende kvinder
• Forsøgspersoner, der har fået foretaget en større operation inden for de 21 dage fra screeningen;
• Personer med interstitiel lungesygdom eller idiopatisk lungefibrose eller uløst aktiv eller kronisk inflammatorisk lungesygdom er udelukket. Forsøgspersoner med en historie med strålingspneumonitis, som er løst, er berettigede.
• HIV-infektion.
• Aktiv hepatitis B eller C. HBV-bærere uden aktiv sygdom (HBV-DNA-titer < 1000 cps/mL eller 200 IE/mL) eller helbredt Hepatitis C (negativ HCV RNA-test) kan blive rullet.
• Anamnese med primær immundefekt, stamcelle- eller organtransplantation eller tidligere klinisk diagnose af tuberkulosesygdom.
• Anamnese med livstruende overfølsomhed eller kendt for at være allergisk over for proteinlægemidler eller rekombinante proteiner eller hjælpestoffer i 609A lægemiddelformulering.
• Akut eller kronisk ukontrolleret nyresygdom, pancreatitis eller leversygdom (pr. investigator vurdering).
• Forsøgspersoner med enhver form for primær immundefekt vil blive udelukket fra undersøgelsen.
• Personer med tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>15 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den planlagte første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser ≤ 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Oftalmologiske, nasale og intraartikulære injektioner af steroider er acceptable.
• Forsøgspersoner, der oplevede immunterapi-relaterede bivirkninger (irAE) grad ≥ 3, eller som måtte seponere tidligere anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller CTL4-behandling på grund af irAE'er af enhver grad.
• Alvorlig eller ukontrolleret hjertesygdom, der kræver behandling, kongestiv hjertesvigt NYHA III eller IV, ustabil angina pectoris, selvom den er medicinsk kontrolleret, myokardieinfarkt i anamnesen inden for de sidste 6 måneder, EKG QTcF (Fridericia)≥450 msek for mænd eller QTcF (Fridericia)≥ 470 msek for kvindelige, alvorlige arytmier, der kræver medicin (med undtagelse af atrieflimren eller paroxysmal supraventrikulær takykardi).
• Hypertension (defineret som vedvarende systolisk blodtryk > 160 mm Hg og/eller postdiastolisk blodtryk med antihypertensiva > 100 mmHg;
• Enhver anden alvorlig underliggende medicinsk (f.eks. ukontrolleret diabetes mellitus, aktiv ukontrolleret infektion, aktivt mavesår, ukontrollerede anfald, cerebrovaskulære hændelser, gastrointestinale blødninger, alvorlige tegn og symptomer på koagulationsforstyrrelser), psykiatrisk, psykologisk, familiær eller geografisk tilstand, der efter investigatorens vurdering kan forstyrre den planlagte iscenesættelse, behandling og opfølgning, påvirker forsøgspersonens compliance eller placerer forsøgspersonen i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.
• Har modtaget en levende og svækket vaccine inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Patienter, der havde modtaget behandling med en hvilken som helst urte- eller alternativ behandling eller kinesisk tilberedt medicin inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Personer med aktive autoimmune sygdomme eller historie med autoimmune sygdomme bør udelukkes; disse omfatter, men er ikke begrænset til, personer med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa, hepatitis, toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller antiphospholipidsyndrom.