Fase 1, primer estudio en humanos, de etiqueta abierta, de aumento de dosis de 609A

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio:

• Capaz de entender y dispuesto a firmar el Formulario de Consentimiento Informado (ICF).
• Hombre o mujer ≥ 18 años.
• Los sujetos con tumor metastásico o en estadio avanzado confirmado histológica o citológicamente deben haber recibido, o ser intolerantes a todas las terapias estándar o aprobadas disponibles que se sabe que tienen un beneficio clínico confirmado, o para quienes no existe una terapia estándar.

• Debe tener una función orgánica adecuada, antes del inicio de 609A, que incluye lo siguiente:

  1. Reserva de médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 109/L; recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L;
  2. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), aspartato transaminasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN si hay compromiso hepático)

  3. Renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el LSN o el aclaramiento de creatinina estimado

     ≥50 ml/min (fórmula de Cockroft y Gault [http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/]).

  4. Pruebas de coagulación INR≤ 2 (Excepción: INR 2 a ≤ 3 es aceptable para sujetos en anticoagulación con warfarina), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN

• En cuanto a la terapia antitumoral previa:

  1. Los sujetos que hayan recibido cualquier medicamento contra el cáncer aprobado o en fase de investigación, incluida la quimioterapia, la inmunoterapia, la terapia hormonal (Excepciones: terapia de reemplazo hormonal, testosterona o anticonceptivos orales), la terapia biológica, deben haber interrumpido el tratamiento al menos 3 semanas o cinco vidas medias. , lo que sea más corto, antes de la primera dosis de 609A.
  2. La radioterapia generalizada debe haberse interrumpido 3 semanas antes de la primera dosis de 609A, o la radioterapia local o la radioterapia para metástasis óseas debe haberse interrumpido 2 semanas antes de la primera dosis de 609A. No se toman radiofármacos terapéuticos en las 8 semanas anteriores a la primera dosis de 609A.
  3. Sujetos que han recibido inmunoterapias previas dirigidas a la estimulación de células T como (p. anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4) debe haber interrumpido el tratamiento durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de 609A.
• Paciente mujer con fertilidad o paciente hombre cuya pareja tiene fertilidad debe usar uno o más métodos anticonceptivos para la anticoncepción desde el período de selección hasta cinco vidas medias después del último tratamiento. Estas medidas incluyen, entre otras, inyecciones orales o implantables de anticonceptivos hormonales; anillo anticonceptivo intrauterino o colocación de un dispositivo intrauterino liberador de hormonas del sistema intrauterino (SIU); o uso de métodos de barrera como condones o septum y productos espermicidas. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa ≤ 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles.

• Según RECIST1.1, el sujeto debe tener una lesión evaluable (lesión diana o lesión no diana)
• Según RECIST1.1, el sujeto debe tener una lesión evaluable (lesión diana o lesión no diana) puntuación ECOG de 0, 1 o 2 puntos.

Criterio de exclusión:

• No podrán inscribirse sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios: Esperanza de vida < 3 meses.
• Cualquier EA remanente > grado 1 del tratamiento antitumoral previo según CTCAE v5. 0, con excepción de la pérdida de cabello residual;

• Cualquier EA remanente > grado 1 del tratamiento antitumoral previo según CTCAE v5. 0, con excepción de la pérdida de cabello residual; Se excluye cualquier afectación del SNC, excepto: Con base en la resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral, los pacientes deben tener uno de los siguientes:

  1. No hay evidencia de metástasis cerebrales o tiene que estar clínicamente estable durante al menos 4 semanas
  2. Metástasis cerebrales no tratadas que no necesitan terapia local inmediata
• Hembras embarazadas o lactantes
• Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 21 días posteriores a la selección;
• Se excluyen los sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar idiopática o enfermedad pulmonar inflamatoria crónica o activa no resuelta. Los sujetos con antecedentes de neumonitis por radiación que se haya resuelto son elegibles.
• infección por VIH
• Hepatitis B o C activa. Los portadores del VHB sin enfermedad activa (título de ADN del VHB < 1000 cps/mL o 200 UI/mL) o Hepatitis C curada (prueba de ARN del VHC negativa) pueden pasar.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, trasplante de células madre u órganos, o diagnóstico clínico previo de enfermedad tuberculosa.
• Antecedentes de hipersensibilidad potencialmente mortal o alergia conocida a fármacos proteicos o proteínas recombinantes o excipientes en la formulación del fármaco 609A.
• Enfermedad renal aguda o crónica no controlada, pancreatitis o enfermedad hepática (según la evaluación del investigador).
• Los sujetos con cualquier tipo de inmunodeficiencias primarias serán excluidos del estudio.
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>15 mg/día de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis planificada del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de prednisona equivalente están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Las inyecciones oftalmológicas, nasales e intraarticulares de esteroides son aceptables.
• Sujetos que experimentaron eventos adversos relacionados con la inmunoterapia (irAE) de grado ≥ 3, o que tuvieron que interrumpir el tratamiento previo con anti-PD-1, anti-PD-L1 o CTL4 debido a irAE de cualquier grado.
• Enfermedad cardíaca grave o no controlada que requiere tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA III o IV, angina de pecho inestable incluso si está controlada médicamente, antecedentes de infarto de miocardio durante los últimos 6 meses, ECG QTcF (Fridericia) ≥ 450 mseg para hombres o QTcF (Fridericia) ≥ 470 mseg para mujeres, arritmias graves que requieren medicación (con excepción de fibrilación auricular o taquicardia supraventricular paroxística).
• Hipertensión (definida como presión arterial sistólica sostenida > 160 mm Hg y/o presión arterial posdiastólica con fármacos antihipertensivos > 100 mm Hg;
• Cualquier otro problema médico subyacente grave (p. diabetes mellitus no controlada, infección activa no controlada, úlcera gástrica activa, convulsiones no controladas, incidentes cerebrovasculares, hemorragia gastrointestinal, signos y síntomas graves de trastornos de la coagulación), condición psiquiátrica, psicológica, familiar o geográfica que, a juicio del investigador, pueda interferir con la estadificación, el tratamiento y el seguimiento planificados, afectan el cumplimiento del sujeto o colocan al sujeto en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
• Ha recibido una vacuna viva y atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que habían recibido tratamiento con cualquier terapia a base de hierbas o alternativa o medicina china preparada dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Deben excluirse los sujetos con enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes; estos incluyen, entre otros, sujetos con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, hepatitis, necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome antifosfolípido.