Fas 1, först i Human, Open Label, Doseskaleringsstudie av 609A

Inklusionskriterier:

Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till deltagande i denna studie:

• Kunna förstå och villig att underteckna Informed Consent Form (ICF).
• Man eller kvinna ≥ 18 år.
• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad tumör i framskridet stadium eller metastaserad tumör måste ha fått eller vara intoleranta mot alla tillgängliga godkända eller standardterapier som är kända för att bekräfta klinisk nytta, eller för vilka standardterapi inte existerar.

• Måste ha adekvat organfunktion, innan start av 609A, inklusive följande:

  1. Benmärgsreserv: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; trombocytantal ≥ 100 × 109/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L;
  2. Lever: totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN), aspartattransaminas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × ULN (≤5 × ULN om med leverinvolvering)

  3. Njure: serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN eller beräknad kreatininclearance

     ≥50mL/min (Cockroft and Gault-formeln [http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/]).

  4. Koagulationstester INR≤ 2 (Undantag: INR 2 till ≤ 3 är acceptabelt för försökspersoner på Warfarinantikoagulation), aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

• Angående tidigare antitumörterapi:

  1. Försökspersoner som har fått något cancerläkemedel som är godkänt eller undersökt, inklusive kemoterapi, immunterapi, hormonell terapi (Undantag: hormonbehandling, testosteron eller p-piller), biologisk terapi, måste ha avbrutit behandlingen i minst 3 veckor eller fem halveringstider , vilket som är kortast, före den första dosen av 609A.
  2. Generaliserad strålbehandling måste ha upphört 3 veckor före den första dosen av 609A, eller lokal strålbehandling eller strålbehandling för skelettmetastaser måste ha upphört 2 veckor före den första dosen av 609A. Inga terapeutiska radiofarmaka tas inom 8 veckor före den första dosen av 609A.
  3. Försökspersoner som har fått tidigare immunterapier riktade mot T-cellstimulering såsom (t.ex. anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4) måste ha avslutat behandlingen i minst 4 veckor före den första dosen av 609A.
• Kvinnlig patient med fertilitet eller manlig patient vars partner har fertilitet bör använda en eller flera preventivmetoder för preventivmedel från screeningperioden till fem halveringstider efter den senaste behandlingen. Dessa åtgärder inkluderar, men är inte begränsade till, orala eller implanterbara injektioner av hormonella preventivmedel; intrauterin preventivring eller placering av intrauterin system (IUS) hormonfrisättande intrauterin enhet; eller användning av barriärmetoder såsom kondomer eller septum och spermiedödande produkter. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest ≤ 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet.

Postmenopausala kvinnor måste ha varit amenorroiska i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila.

• Enligt RECIST1.1 ska patienten ha en bedömningsbar lesion (målskada eller icke-målskada)
• Enligt RECIST1.1 ska patienten ha en bedömbar lesion (målskada eller icke-målskada) ECOG-poäng 0, 1 eller 2 poäng.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kan inte anmälas: Förväntad livslängd < 3 månader.
• Eventuella återstående biverkningar > grad 1 från tidigare antitumörbehandling enligt CTCAE v5. 0, med undantag för kvarvarande håravfall;

• Eventuella återstående biverkningar > grad 1 från tidigare antitumörbehandling enligt CTCAE v5. 0, med undantag för kvarvarande håravfall; All inblandning av CNS utesluten förutom: Baserat på screening av hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT), måste patienter ha något av följande:

  1. Inga tecken på hjärnmetastaser eller måste vara kliniskt stabil i minst 4 veckor
  2. Obehandlade hjärnmetastaser som inte behöver omedelbar lokalterapi
• Gravida eller ammande kvinnor
• Försökspersoner som har genomgått en större operation inom 21 dagar från screeningen;
• Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom eller idiopatisk lungfibros eller olöst aktiv eller kronisk inflammatorisk lungsjukdom är exkluderade. Försökspersoner med en historia av strålningspneumonit som har försvunnit är berättigade.
• HIV-infektion.
• Aktiv hepatit B eller C. HBV-bärare utan aktiv sjukdom (HBV-DNA-titer < 1000 cps/mL eller 200 IE/mL) eller botad Hepatit C (negativt HCV-RNA-test) kan rullas.
• Historik av primär immunbrist, stamcells- eller organtransplantation, eller tidigare klinisk diagnos av tuberkulossjukdom.
• Historik med livshotande överkänslighet eller känd för att vara allergisk mot proteinläkemedel eller rekombinanta proteiner eller hjälpämnen i 609A läkemedelsformulering.
• Akut eller kronisk okontrollerad njursjukdom, pankreatit eller leversjukdom (per utredares bedömning).
• Försökspersoner med någon typ av primär immunbrist kommer att uteslutas från studien.
• Patienter med tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>15 mg/dag prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före den planerade första dosen av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser ≤ 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Oftalmologiska, nasala och intraartikulära injektioner av steroider är acceptabla.
• Försökspersoner som upplevde immunterapirelaterade biverkningar (irAE) grad ≥ 3, eller som var tvungna att avbryta tidigare anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller CTL4-behandling på grund av irAE av någon grad.
• Allvarlig eller okontrollerad hjärtsjukdom som kräver behandling, kongestiv hjärtsvikt NYHA III eller IV, instabil angina pectoris även om den är medicinskt kontrollerad, historia av hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, EKG QTcF (Fridericia)≥450 msek för män eller QTcF (Fridericia)≥ 470 msek för kvinnliga, allvarliga arytmier som kräver medicinering (med undantag för förmaksflimmer eller paroxysmal supraventrikulär takykardi).
• Hypertoni (definierad som ihållande systoliskt blodtryck > 160 mm Hg och/eller postdiastoliskt blodtryck med antihypertensiva läkemedel > 100 mmHg;
• Alla andra allvarliga underliggande medicinska (t.ex. okontrollerad diabetes mellitus, aktiv okontrollerad infektion, aktivt magsår, okontrollerade anfall, cerebrovaskulära incidenter, gastrointestinala blödningar, allvarliga tecken och symtom på koagulationsstörningar), psykiatriska, psykologiska, familjära eller geografiska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan störa den planerade stadieindelningen, behandlingen och uppföljningen, påverkar patientens följsamhet eller utsätter patienten för hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.
• Har fått ett levande och försvagat vaccin inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienter som hade fått behandling med någon växtbaserad eller alternativ terapi eller kinesisk beredd medicin inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienter med aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av autoimmuna sjukdomar bör uteslutas; dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barres syndrom, myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit, hepatit, toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller antifosfolipidsyndrom.