基因型对甲基苯丙胺给药期间静息状态连通性的影响 (MATAAR)
在美国，甲基苯丙胺 (MA) 成瘾是一个严重的健康问题。 目前，还没有医学上批准的治疗 MA 依赖的方法。 需要更多的研究来了解 MA 如何影响大脑并最终开发针对 MA 成瘾的医学干预措施。 该研究的目的是通过研究大脑中一种称为微量胺相关受体 1 (TAAR1) 的受体，进一步了解 MA 的使用如何影响大脑。 研究人员希望了解具有特定脑受体版本的个体在接受 MA 时的反应是否不同。 由于单核苷酸多态性，TAAR1 受体具有两种普遍的遗传变异。 这些是野生型 (WT) 和常见变体 (CV)。 初步研究表明，这些变异在患有 MA 使用障碍 (MUD) 的个体的大脑中产生不同的连接（静息状态功能连接或 RSFC），特别是具有 CV 基因型的个体表现出比 WT 更低的 RSFC。 在这项研究中，MA 将对患有 MA 使用障碍和健康对照的个体进行管理，以便：
- 确定 CV 与 WT 基因型对 RSFC 的影响以及慢性 MUD 和健康对照者的渴望。
- 确定急性甲基苯丙胺或安慰剂给药对 CV 与 WT 基因型相互作用对 RSFC、渴望、认知控制、注意力和 MUD 和健康对照的主观体验的影响。
研究概览
详细说明
该提案将确定人类微量胺相关受体 1 (TAAR1) 基因的常见变异体 (CV) 同义单核苷酸多态性 (SNP) 对甲基苯丙胺 (MA) 使用障碍受试者的神经和行为反应的影响 ( MUD）和健康对照受试者接受急性 MA 给药。 SNP（人类 [GRCh38.p7] 上的 rs8192620 htaar1 中 132,645,140 bp 的 6 号染色体，等位基因频率为 22%）是由于氨基酸 288（v288v）的缬氨酸密码子中腺嘌呤变为鸟嘌呤所致。 除了对多巴胺转运蛋白和囊泡单胺转运蛋白起作用外，MA 还是 TAAR1 受体的有效激动剂。 在啮齿动物中，TAAR1 表达或非功能性 TAAR1 受体的减少与纹状体多巴胺 (DA) 信号的增加有关。
该项目的科学前提基于 1) 支持 CV 改变纹状体 RSFC、多巴胺能末端区域和慢性 MUD 相关行为模型的初步发现，2) 描述 TAAR1 对 DA 影响的已发表报告信号和 3) TAAR1 影响对 MA 的奖励和厌恶影响的敏感性的临床前证据。
此外，该提案将解决对理解和治疗 MUD 患者具有重要意义的问题，因为 TAAR1 受体与 MA 自我管理有关。 由于与失活受体相关的鼠 TAAR1 基因的等位基因导致纯合子中 MA 摄入量增加，因此研究利用人类变体 htaar1 的可行性至关重要。
研究人员基于此前提提出了一个模型，该模型对 CV 与 MUD 中慢性和急性 MA 给药的相互作用做出可检验的预测。 研究人员的初步数据表明，CV 导致 TAAR1 在细胞培养物中过度表达。 刺激 TAAR1 受体会降低中皮质边缘和皮质纹状体网络中的多巴胺能信号。 研究人员提出，这种效应与慢性 MA 使用相结合会引起神经适应，从而导致纹状体和皮质边缘 RSFC 增加，以及在具有 CV 的 MUD 受试者中观察到的药物渴望增加。 研究人员可以通过 MA 管理间接检验由于 ever-expression 而导致 DA 释放减少的假设。 急性 MA 给药对人类 RSFC 的影响尚不清楚，但急性给药 S-苯丙胺和哌醋甲酯可能通过增加 DA 释放减少显着归因和默认模式网络中的 RSFC。 与 WT 相比，刺激过度表达的 TAAR1 应该会减弱这种对携带 CV 的个体的影响。 目前还没有关于人类慢性或急性 MA 给药与 htaar1 基因型之间相互作用的神经影响的已发表报告，因此该提议代表了一个独特的机会来确定 RSFC 对人类急性 MA 给药的反应是否由基因型介导。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
-
-
Oregon
-
Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health and Science University
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Portland、Oregon、美国、97204
- Portland VA Medical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
入选标准：
[所有团体]
- 18至55岁
- hTAAR1 V288V 基因型的纯合子或杂合子或 hTAAR1 的野生型（在筛选访问“访问 1”期间确定）
[冰毒使用组]
- 在第一次就诊期间，受试者必须对甲基苯丙胺进行尿液药物筛查呈阳性
- 符合甲基苯丙胺使用障碍的现行标准
- 受试者应该使用至少 100 毫克的甲基苯丙胺（未开处方），每周 5 天至少一年
- 在扫描的日子里戒掉甲基苯丙胺 24 小时
【健康志愿者团】
- 至少接触过一次兴奋剂，无论是消遣性的还是处方的
排除标准：
[所有团体]
- 过去对兴奋剂过敏或对服用兴奋剂过敏
- 精神病或情绪障碍的诊断
- 自我报告的幽闭恐惧症
- 怀孕或哺乳的妇女
- 陶醉在学习日
- 具有临床意义的神经、心血管、内分泌、肾脏、肝脏或全身性疾病，可能会影响安全参与或混淆结果（包括丙型肝炎、艾滋病毒、严重贫血或肝病）
- 青光眼史
- MRI 禁忌或会影响图像质量的体内金属
- 当前使用的兴奋剂、抗精神病药或抗帕金森氏症药物的处方
- 14天内使用单胺氧化酶抑制剂
- 5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、曲坦类、三环类抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸、丁螺环酮、圣约翰草、胰岛素、吩噻嗪、胍乙啶、酸化/碱化剂、CYP2D6 抑制剂、质子泵抑制剂的使用
[冰毒使用组]
- 研究期间任何时间的尿液药物筛查呈阳性（冰毒或大麻除外）
- 在过去 5 年内有任何严重物质使用障碍的病史，甲基苯丙胺使用障碍或烟草使用障碍除外
【健康志愿者团】
- 除烟草使用障碍外，过去 5 年内有任何严重物质使用障碍的病史
- 在研究的任何时间点进行阳性尿液药物筛查（大麻或经过验证的医学原因除外）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：野生型（WT）MUD组
野生型 (WT) 组：TAAR1 基因的 WT 个体
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在第 2 次和第 3 次访问时，受试者将在每次访问开始后约 1 小时进行基线 MRI 扫描，然后进行药物管理（安慰剂或 MA），并在此后 1.5 小时进行第二次扫描。
研究参与者将在两个扫描日之一接受口服剂量的甲基苯丙胺盐酸盐，并在另一个扫描日接受外观相同的片剂形式的安慰剂。
药物类型将在两次就诊之间随机分配。
参与者将根据体重接受以下剂量的盐酸甲基苯丙胺：如果体重在 50-60 公斤之间，将给予 15 毫克剂量的盐酸甲基苯丙胺。
同样，对于 60-80 公斤，20 毫克剂量； 80-100公斤，25毫克剂量；和 100+ 公斤，30 毫克剂量。
其他名称：
研究参与者将在两个扫描日之一接受口服剂量的甲基苯丙胺盐酸盐，并在另一个扫描日接受外观相同的片剂形式的安慰剂。
药物类型将在两次就诊之间随机分配。
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实验性的：野生型 (WT) 健康对照组
野生型 (WT) 组：TAAR1 基因的 WT 个体
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在第 2 次和第 3 次访问时，受试者将在每次访问开始后约 1 小时进行基线 MRI 扫描，然后进行药物管理（安慰剂或 MA），并在此后 1.5 小时进行第二次扫描。
研究参与者将在两个扫描日之一接受口服剂量的甲基苯丙胺盐酸盐，并在另一个扫描日接受外观相同的片剂形式的安慰剂。
药物类型将在两次就诊之间随机分配。
参与者将根据体重接受以下剂量的盐酸甲基苯丙胺：如果体重在 50-60 公斤之间，将给予 15 毫克剂量的盐酸甲基苯丙胺。
同样，对于 60-80 公斤，20 毫克剂量； 80-100公斤，25毫克剂量；和 100+ 公斤，30 毫克剂量。
其他名称：
研究参与者将在两个扫描日之一接受口服剂量的甲基苯丙胺盐酸盐，并在另一个扫描日接受外观相同的片剂形式的安慰剂。
药物类型将在两次就诊之间随机分配。
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实验性的：常见变异 (CV) 健康对照组
常见变异 (CV) 组：TAAR1 基因上 V288V SNP 的杂合或纯合个体
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在第 2 次和第 3 次访问时，受试者将在每次访问开始后约 1 小时进行基线 MRI 扫描，然后进行药物管理（安慰剂或 MA），并在此后 1.5 小时进行第二次扫描。
研究参与者将在两个扫描日之一接受口服剂量的甲基苯丙胺盐酸盐，并在另一个扫描日接受外观相同的片剂形式的安慰剂。
药物类型将在两次就诊之间随机分配。
参与者将根据体重接受以下剂量的盐酸甲基苯丙胺：如果体重在 50-60 公斤之间，将给予 15 毫克剂量的盐酸甲基苯丙胺。
同样，对于 60-80 公斤，20 毫克剂量； 80-100公斤，25毫克剂量；和 100+ 公斤，30 毫克剂量。
其他名称：
研究参与者将在两个扫描日之一接受口服剂量的甲基苯丙胺盐酸盐，并在另一个扫描日接受外观相同的片剂形式的安慰剂。
药物类型将在两次就诊之间随机分配。
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实验性的：常见变体 (CV) MUD 组
常见变异 (CV) 组：第 288 位氨基酸的缬氨酸密码子为杂合或纯合的个体，指定为 V288V，TAAR1 基因上的 SNP
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在第 2 次和第 3 次访问时，受试者将在每次访问开始后约 1 小时进行基线 MRI 扫描，然后进行药物管理（安慰剂或 MA），并在此后 1.5 小时进行第二次扫描。
研究参与者将在两个扫描日之一接受口服剂量的甲基苯丙胺盐酸盐，并在另一个扫描日接受外观相同的片剂形式的安慰剂。
药物类型将在两次就诊之间随机分配。
参与者将根据体重接受以下剂量的盐酸甲基苯丙胺：如果体重在 50-60 公斤之间，将给予 15 毫克剂量的盐酸甲基苯丙胺。
同样，对于 60-80 公斤，20 毫克剂量； 80-100公斤，25毫克剂量；和 100+ 公斤，30 毫克剂量。
其他名称：
研究参与者将在两个扫描日之一接受口服剂量的甲基苯丙胺盐酸盐，并在另一个扫描日接受外观相同的片剂形式的安慰剂。
药物类型将在两次就诊之间随机分配。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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静息状态磁共振成像 (MRI) 期间的功能连接
大体时间：第 2 次和第 3 次访视前 1 小时和给药后 1.5 小时（随机服用安慰剂或甲基苯丙胺；第 2 次和第 3 次访视之间的清除期至少为 3 天）
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皮尔逊相关系数（r）用于计算静息状态下皮质纹状体和纹状体内的功能连接。
然后使用以下变换将这些 r 值转换为 Fisher 的 Z 分数：z = arctanh(r) = 0.5*ln((1+r)/(1-r))。
Fisher 的 Z 变换使 Pearson 相关性线性化并允许进行统计分析。
Z 分数代表大脑区域之间功能连接的强度和方向。
Z 分数 0 代表大脑区域之间功能连接的总体平均值。
较大的 Z 分数表示更强的连接性（可能表示更强的激活或关联），而较小（负）的 Z 分数表示较弱的连接性，这可能表明同步性降低或大脑功能中断。
Z 分数高于或低于平均值 ±1 个标准差可能表明与总体中预期的连接模式存在显着偏差。
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第 2 次和第 3 次访视前 1 小时和给药后 1.5 小时（随机服用安慰剂或甲基苯丙胺；第 2 次和第 3 次访视之间的清除期至少为 3 天）
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研究药物的欣快感效果
大体时间：第 2 次和第 3 次访视研究药物给药前 2.5 小时以及给药后 1-4 小时（随机服用安慰剂或甲基苯丙胺；第 2 次和第 3 次访视之间的清除期至少为 3 天）
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吗啡苯丙胺组 (MBG) 量表是成瘾研究中心量表 (ARCI-49) 的一个子量表，该量表由 49 项问卷组成，由正确/错误项目组成，用于衡量研究药物的欣快效果。
MBG 等级范围为 0-16，数字越高表示欣快感越强。
在给予研究药物后的四个小时内，每小时进行一次问卷调查，并且在此期间的最高分数被认为是给药后分数。
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第 2 次和第 3 次访视研究药物给药前 2.5 小时以及给药后 1-4 小时（随机服用安慰剂或甲基苯丙胺；第 2 次和第 3 次访视之间的清除期至少为 3 天）
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通过兴奋剂渴望问卷 (STCQ) 评估渴望
大体时间：第 2 次和第 3 次访视前 2 小时和研究后 3 小时给药（随机服用安慰剂或甲基苯丙胺；第 2 次和第 3 次访视之间的清除期至少为 3 天）
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使用兴奋剂渴望问卷 (STCQ) 评估当前对甲基苯丙胺的渴望，该问卷是一项包含 10 项的自我报告测量，采用七分制，答案范围从 0（“强烈不同意”）到 6（“强烈同意”） ”）。
对第 4 项和第 7 项进行反向评分后，对所有 10 项的反应进行平均，计算出综合分数。分数范围从 0 到 6，分数越高代表对甲基苯丙胺的渴望越高。
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第 2 次和第 3 次访视前 2 小时和研究后 3 小时给药（随机服用安慰剂或甲基苯丙胺；第 2 次和第 3 次访视之间的清除期至少为 3 天）
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认知功能
大体时间：第 2 次和第 3 次访视前 2 小时和研究后 3 小时给药（随机服用安慰剂或甲基苯丙胺；第 2 次和第 3 次访视之间的清除期至少为 3 天）
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进行了两项计算机测试来测量每种药物干预如何影响认知功能。
进行的测试包括快速视觉信息处理任务（RVIPT），一项 6 分钟的持续注意力测试，其中要求参与者检测目标数字序列和数字符号替换任务（DSST），一项 2 分钟的精神运动速度测试和数字符号替换任务（DSST）。持续的注意力由数字符号对组成，后面跟着一个数字列表，其中受试者尽快识别与每个数字相对应的符号。
测量允许时间内正确响应的数量。
这两项任务的得分越高表明表现越好。
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第 2 次和第 3 次访视前 2 小时和研究后 3 小时给药（随机服用安慰剂或甲基苯丙胺；第 2 次和第 3 次访视之间的清除期至少为 3 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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唾液中的甲基苯丙胺浓度（ng/ml）
大体时间：第 2 次和第 3 次访视前 2.5 小时和给药后 3 小时（随机服用安慰剂或甲基苯丙胺；第 2 次和第 3 次访视之间的清除期至少为 3 天）
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采集唾液样本以测试甲基苯丙胺浓度水平
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第 2 次和第 3 次访视前 2.5 小时和给药后 3 小时（随机服用安慰剂或甲基苯丙胺；第 2 次和第 3 次访视之间的清除期至少为 3 天）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：William Hoffman, MD, PhD、Oregon Health and Science University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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