Efectos del genotipo sobre la conectividad en estado de reposo durante la administración de metanfetamina (MATAAR)
La adicción a la metanfetamina (MA) es un problema de salud grave en los Estados Unidos. En este momento, no hay tratamientos médicamente aprobados para la dependencia de MA. Se necesita más investigación para comprender cómo la MA afecta el cerebro y eventualmente desarrollar intervenciones médicas para la adicción a la MA. El propósito del estudio es aprender más acerca de cómo el uso de MA afecta el cerebro mediante la investigación de un receptor en el cerebro llamado receptor 1 asociado a trazas de amina (TAAR1). Los investigadores esperan descubrir si las personas con ciertas versiones del receptor cerebral reaccionan de manera diferente cuando se les administra AM. El receptor TAAR1 tiene dos variaciones genéticas predominantes debido a un polimorfismo de un solo nucleótido. Estos son el tipo salvaje (WT) y una variante común (CV). Los estudios preliminares han demostrado que estas variantes producen una conectividad diferente (conectividad funcional en estado de reposo o RSFC) en los cerebros de las personas con trastorno por uso de MA (MUD), específicamente que las personas con el genotipo CV exhiben una RSFC más baja que WT. En este estudio, se administrará MA a personas con trastorno por consumo de MA y controles sanos para:
- Determinar la influencia del genotipo CV frente a WT en RSFC y ansia en individuos con MUD crónico y controles sanos.
- Determinar el efecto de la administración aguda de metanfetamina o placebo en la interacción del genotipo CV vs WT en RSFC, ansia, control cognitivo, atención y experiencia subjetiva en MUD y controles sanos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Esta propuesta determinará el efecto de una variante común (CV) del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) sinónimo del gen del receptor 1 asociado a la amina traza humana (TAAR1) en la respuesta neural y conductual de sujetos con trastorno por consumo de metanfetamina (MA) ( MUD) y sujetos de control sanos a la administración aguda de MA. El SNP (rs8192620 en humanos [GRCh38.p7] el cromosoma 6 en 132.645.140 pb en htaar1, frecuencia alélica 22%) resulta de un cambio de adenina a guanina en un codón de valina en el aminoácido 288 (v288v). MA es un potente agonista en el receptor TAAR1, además de sus acciones en el transportador de dopamina y el transportador de monoamina vesicular. En roedores, una disminución en la expresión de TAAR1 o el receptor TAAR1 no funcional se asocia con un aumento en la señalización de dopamina (DA) estriatal.
La premisa científica de este proyecto se basa en 1) hallazgos preliminares que respaldan un modelo de que el CV altera RSFC del estriado, una región terminal dopaminérgica y el comportamiento asociado en MUD crónico, 2) informes publicados que delinean el efecto de TAAR1 en DA señalización y 3) evidencia preclínica de que TAAR1 influye en la sensibilidad a los efectos gratificantes y aversivos de MA.
Además, esta propuesta abordará cuestiones que tienen implicaciones importantes para la comprensión y el tratamiento de pacientes con MUD, ya que el receptor TAAR1 está implicado en la autoadministración de AM. Dado que un alelo del gen murino TAAR1 asociado con un receptor inactivo conduce a una mayor ingesta de MA en homocigotos, es de vital importancia estudiar la viabilidad de explotar la variante humana htaar1.
Los investigadores proponen un modelo basado en esta premisa que hace predicciones comprobables sobre la interacción del CV con la administración de MA crónica y aguda en MUD. Los datos preliminares de los investigadores muestran que el CV provoca una sobreexpresión de TAAR1 en cultivo celular. La estimulación del receptor TAAR1 disminuye la señalización dopaminérgica en las redes mesocorticolímbicas y corticostriatales. Los investigadores proponen que este efecto, junto con el uso crónico de AM, provoca neuroadaptaciones que dan como resultado un aumento de la RSFC estriado y corticolímbica, así como un aumento del anhelo por la droga observado en sujetos MUD con CV. Los investigadores pueden probar indirectamente la hipótesis de una liberación disminuida de DA debido a la expresión constante a través de la administración de AM. Se desconoce el efecto de la administración aguda de MA en RSFC en humanos, pero la administración aguda de S-anfetamina y metilfenidato reduce RSFC en la atribución de prominencia y redes de modo predeterminado, presumiblemente a través de una mayor liberación de DA. La estimulación de TAAR1 sobreexpresado debería atenuar este efecto en individuos portadores de CV en comparación con WT. No existen informes publicados sobre los efectos neuronales de la interacción entre la administración aguda o crónica de MA y el genotipo htaar1 en humanos, por lo que esta propuesta representa una oportunidad única para determinar si la respuesta de RSFC a la administración aguda de MA en humanos está mediada por el genotipo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Oregon
-
Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health and Science University
-
Portland, Oregon, Estados Unidos, 97204
- Portland VA Medical Center
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
[Todos los grupos]
- 18 a 55 años
- Homocigoto o heterocigoto para el genotipo hTAAR1 V288V o tipo salvaje para hTAAR1 (determinado durante la visita de selección "Visita 1")
[Grupo de consumo de metanfetamina]
- Los sujetos deben tener una prueba de drogas en orina positiva para metanfetamina durante la visita uno
- Cumple con los criterios actuales para el trastorno por uso de metanfetamina
- Los sujetos deberían haber estado usando al menos 100 mg de metanfetamina (no recetada), 5 días a la semana durante al menos un año
- Abstinencia de metanfetamina durante 24 horas en los días de escaneos
[Grupo de voluntarios saludables]
- Al menos una exposición a un estimulante, ya sea recreativo o recetado
Criterios de exclusión:
[Todos los grupos]
- Alergias a estimulantes o hipersensibilidad a tomar un estimulante en el pasado
- Diagnóstico de un trastorno psicótico o del estado de ánimo
- Claustrofobia autoinformada
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia
- Embriagado en los días de estudio
- Enfermedad neurológica, cardiovascular, endocrina, renal, hepática o sistémica clínicamente significativa que podría comprometer la participación segura o confundir los resultados (incluida la hepatitis C, el VIH, la anemia grave o la enfermedad hepática)
- Historia del glaucoma
- Metal en el cuerpo que está contraindicado para resonancia magnética o comprometería la calidad de la imagen
- Prescripción actual de estimulantes, fármacos antipsicóticos o fármacos antiparkinsonianos
- Uso de inhibidores de la monoaminooxidasa dentro de los 14 días
- Uso de inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona, hierba de San Juan, insulina, fenotiazinas, guanetidina, agentes acidificantes/alcalinizantes, inhibidores de CYP2D6, inhibidores de la bomba de protones
[Grupo de consumo de metanfetamina]
- Prueba de drogas en orina positiva en cualquier momento durante el estudio (excepto metanfetamina o marihuana)
- Antecedentes de cualquier trastorno grave por consumo de sustancias en los últimos 5 años, excepto el trastorno por consumo de metanfetamina o el trastorno por consumo de tabaco
[Grupo de voluntarios saludables]
- Antecedentes de cualquier trastorno grave por consumo de sustancias en los últimos 5 años, excepto el trastorno por consumo de tabaco
- Prueba de drogas en orina positiva en cualquier momento del estudio (excepto marihuana o por razones médicas verificadas)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Diagnóstico
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo MUD de tipo salvaje (WT)
Grupo de tipo salvaje (WT): individuos que son WT para el gen TAAR1
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En las visitas 2 y 3, los sujetos se someterán a una resonancia magnética inicial aproximadamente 1 hora después del inicio de cada visita, seguida de la administración del fármaco (placebo o MA) y una segunda exploración 1,5 horas después.
Los participantes del estudio recibirán una dosis oral de clorhidrato de metanfetamina en uno de los dos días de exploración y un placebo de apariencia idéntica en forma de tableta el otro día de exploración.
El tipo de fármaco se aleatorizará entre las dos visitas.
Los participantes recibirán las siguientes dosis de clorhidrato de metanfetamina de acuerdo con su peso: si el peso está entre 50-60 kg, se administrará una dosis de 15 mg de clorhidrato de metanfetamina.
Del mismo modo, para 60-80 kg, dosis de 20 mg; 80-100 kg, dosis de 25 mg; y 100+ kg, dosis de 30 mg.
Otros nombres:
Los participantes del estudio recibirán una dosis oral de clorhidrato de metanfetamina en uno de los dos días de exploración y un placebo de apariencia idéntica en forma de tableta el otro día de exploración.
El tipo de fármaco se aleatorizará entre las dos visitas.
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Experimental: Grupo de control sano de tipo salvaje (WT)
Grupo de tipo salvaje (WT): individuos que son WT para el gen TAAR1
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En las visitas 2 y 3, los sujetos se someterán a una resonancia magnética inicial aproximadamente 1 hora después del inicio de cada visita, seguida de la administración del fármaco (placebo o MA) y una segunda exploración 1,5 horas después.
Los participantes del estudio recibirán una dosis oral de clorhidrato de metanfetamina en uno de los dos días de exploración y un placebo de apariencia idéntica en forma de tableta el otro día de exploración.
El tipo de fármaco se aleatorizará entre las dos visitas.
Los participantes recibirán las siguientes dosis de clorhidrato de metanfetamina de acuerdo con su peso: si el peso está entre 50-60 kg, se administrará una dosis de 15 mg de clorhidrato de metanfetamina.
Del mismo modo, para 60-80 kg, dosis de 20 mg; 80-100 kg, dosis de 25 mg; y 100+ kg, dosis de 30 mg.
Otros nombres:
Los participantes del estudio recibirán una dosis oral de clorhidrato de metanfetamina en uno de los dos días de exploración y un placebo de apariencia idéntica en forma de tableta el otro día de exploración.
El tipo de fármaco se aleatorizará entre las dos visitas.
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Experimental: Variante común (CV) Grupo de control saludable
Grupo de variante común (CV): individuos que son hetero u homocigotos para el SNP V288V en el gen TAAR1
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En las visitas 2 y 3, los sujetos se someterán a una resonancia magnética inicial aproximadamente 1 hora después del inicio de cada visita, seguida de la administración del fármaco (placebo o MA) y una segunda exploración 1,5 horas después.
Los participantes del estudio recibirán una dosis oral de clorhidrato de metanfetamina en uno de los dos días de exploración y un placebo de apariencia idéntica en forma de tableta el otro día de exploración.
El tipo de fármaco se aleatorizará entre las dos visitas.
Los participantes recibirán las siguientes dosis de clorhidrato de metanfetamina de acuerdo con su peso: si el peso está entre 50-60 kg, se administrará una dosis de 15 mg de clorhidrato de metanfetamina.
Del mismo modo, para 60-80 kg, dosis de 20 mg; 80-100 kg, dosis de 25 mg; y 100+ kg, dosis de 30 mg.
Otros nombres:
Los participantes del estudio recibirán una dosis oral de clorhidrato de metanfetamina en uno de los dos días de exploración y un placebo de apariencia idéntica en forma de tableta el otro día de exploración.
El tipo de fármaco se aleatorizará entre las dos visitas.
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Experimental: Grupo MUD de variante común (CV)
Grupo de variante común (CV): individuos que son heterocigotos u homocigotos para el codón de valina que se encuentra en la posición del aminoácido 288, denominado V288V, SNP en el gen TAAR1.
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En las visitas 2 y 3, los sujetos se someterán a una resonancia magnética inicial aproximadamente 1 hora después del inicio de cada visita, seguida de la administración del fármaco (placebo o MA) y una segunda exploración 1,5 horas después.
Los participantes del estudio recibirán una dosis oral de clorhidrato de metanfetamina en uno de los dos días de exploración y un placebo de apariencia idéntica en forma de tableta el otro día de exploración.
El tipo de fármaco se aleatorizará entre las dos visitas.
Los participantes recibirán las siguientes dosis de clorhidrato de metanfetamina de acuerdo con su peso: si el peso está entre 50-60 kg, se administrará una dosis de 15 mg de clorhidrato de metanfetamina.
Del mismo modo, para 60-80 kg, dosis de 20 mg; 80-100 kg, dosis de 25 mg; y 100+ kg, dosis de 30 mg.
Otros nombres:
Los participantes del estudio recibirán una dosis oral de clorhidrato de metanfetamina en uno de los dos días de exploración y un placebo de apariencia idéntica en forma de tableta el otro día de exploración.
El tipo de fármaco se aleatorizará entre las dos visitas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Conectividad funcional durante la resonancia magnética (MRI) en estado de reposo
Periodo de tiempo: 1 hora antes y 1,5 horas después de la administración del fármaco del estudio en las visitas 2 y 3 (aleatorizado a placebo o metanfetamina; el período de lavado entre las visitas 2 y 3 fue de al menos 3 días)
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Se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson (r) para calcular la conectividad funcional corticoestriatal e intraestriatal durante el estado de reposo.
Estos valores de r luego se convirtieron en puntuaciones Z de Fisher utilizando la transformación: z = arctanh(r) = 0,5*ln((1+r)/(1-r)).
La transformación Z de Fisher linealiza las correlaciones de Pearson y permite el análisis estadístico.
Las puntuaciones Z representan la fuerza y la dirección de la conectividad funcional entre regiones del cerebro.
Una puntuación Z de 0 representa la media poblacional de conectividad funcional entre regiones del cerebro.
Las puntuaciones Z más grandes indican una conectividad más fuerte (lo que potencialmente indica una mayor activación o asociación), mientras que las puntuaciones Z más pequeñas (negativas) indican una conectividad más débil, lo que podría sugerir una sincronización reducida o una función cerebral alterada.
Las puntuaciones Z superiores o inferiores a ±1 desviación estándar de la media pueden indicar desviaciones notables de los patrones de conectividad esperados en la población.
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1 hora antes y 1,5 horas después de la administración del fármaco del estudio en las visitas 2 y 3 (aleatorizado a placebo o metanfetamina; el período de lavado entre las visitas 2 y 3 fue de al menos 3 días)
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Efectos de euforia del fármaco del estudio
Periodo de tiempo: 2,5 horas antes y entre 1 y 4 horas después de la administración del fármaco del estudio en las visitas 2 y 3 (aleatorizado a placebo o metanfetamina; el período de lavado entre las visitas 2 y 3 fue de al menos 3 días)
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La escala del grupo Morfina Benzedrina (MBG) es una subescala del Inventario del Centro de Investigación de Adicciones (ARCI-49), un cuestionario de 49 ítems que consta de ítems de verdadero/falso, que mide los efectos eufóricos del fármaco del estudio.
La escala MBG va del 0 al 16 y los números más altos indican más euforia.
El cuestionario se administró cada hora durante cuatro horas después de la administración del fármaco del estudio y la puntuación más alta durante este tiempo se considera la puntuación posterior a la administración del fármaco.
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2,5 horas antes y entre 1 y 4 horas después de la administración del fármaco del estudio en las visitas 2 y 3 (aleatorizado a placebo o metanfetamina; el período de lavado entre las visitas 2 y 3 fue de al menos 3 días)
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Ansia evaluada con el cuestionario de ansia de estimulantes (STCQ)
Periodo de tiempo: 2 horas antes y 3 horas después de la administración del fármaco del estudio en las visitas 2 y 3 (aleatorizado a placebo o metanfetamina; el período de lavado entre las visitas 2 y 3 fue de al menos 3 días)
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El ansia actual de metanfetamina se evaluó mediante el Cuestionario de ansia de estimulantes (STCQ), que es una medida de autoinforme de 10 ítems que utiliza una escala de siete puntos, con respuestas que van de 0 ("muy en desacuerdo") a 6 ("muy de acuerdo ").
Se calculó una puntuación compuesta promediando las respuestas de los 10 ítems después de calificar de manera inversa los ítems 4 y 7. Las puntuaciones varían de 0 a 6, y las puntuaciones más altas representan un mayor deseo de metanfetamina.
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2 horas antes y 3 horas después de la administración del fármaco del estudio en las visitas 2 y 3 (aleatorizado a placebo o metanfetamina; el período de lavado entre las visitas 2 y 3 fue de al menos 3 días)
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Función cognitiva
Periodo de tiempo: 2 horas antes y 3 horas después de la administración del fármaco del estudio en las visitas 2 y 3 (aleatorizado a placebo o metanfetamina; el período de lavado entre las visitas 2 y 3 fue de al menos 3 días)
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Se administraron dos pruebas por computadora para medir cómo cada intervención farmacológica afecta el funcionamiento cognitivo.
Las pruebas administradas incluyeron la Tarea de procesamiento rápido de información visual (RVIPT), una prueba de atención sostenida de 6 minutos en la que se solicita a los participantes que detecten secuencias objetivo de dígitos y la Tarea de sustitución de símbolos de dígitos (DSST), una prueba de 2 minutos de velocidad psicomotora y atención sostenida que consiste en pares dígito-símbolo seguidos de una lista de dígitos donde el sujeto identifica el símbolo que corresponde a cada dígito lo más rápido posible.
Se mide el número de respuestas correctas dentro del tiempo permitido.
Las puntuaciones más altas en ambas tareas indican un mejor desempeño.
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2 horas antes y 3 horas después de la administración del fármaco del estudio en las visitas 2 y 3 (aleatorizado a placebo o metanfetamina; el período de lavado entre las visitas 2 y 3 fue de al menos 3 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración de metanfetamina en saliva (ng/ml)
Periodo de tiempo: 2,5 horas antes y 3 horas después de la administración del fármaco del estudio en las visitas 2 y 3 (aleatorizado a placebo o metanfetamina; el período de lavado entre las visitas 2 y 3 fue de al menos 3 días)
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Se adquirieron muestras de saliva para probar la concentración de niveles de metanfetamina.
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2,5 horas antes y 3 horas después de la administración del fármaco del estudio en las visitas 2 y 3 (aleatorizado a placebo o metanfetamina; el período de lavado entre las visitas 2 y 3 fue de al menos 3 días)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: William Hoffman, MD, PhD, Oregon Health and Science University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes neurotransmisores
- Moduladores de transporte de membrana
- Agentes adrenérgicos
- Estimulantes del sistema nervioso central
- Inhibidores de la absorción de dopamina
- Inhibidores de la captación de neurotransmisores
- Agentes de dopamina
- Inhibidores de la captación adrenérgica
- Simpaticomiméticos
- Metanfetamina
Otros números de identificación del estudio
- 17932
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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