Genotyypin vaikutukset lepotilan yhteyksiin metamfetamiinin annon aikana (MATAAR)

Tämä ehdotus määrittää ihmisen jäljelle jäävän amiinin assosioituneen reseptorin 1 (TAAR1) geenin yhteisen muunnelman (CV) synonyymin yhden nukleotidin polymorfismin (SNP) vaikutuksen metamfetamiinin (MA) käyttöhäiriöstä kärsivien henkilöiden hermo- ja käyttäytymisvasteeseen ( MUD) ja terveet kontrollihenkilöt, joille on annettu akuutti MA. SNP (rs8192620 ihmisellä [GRCh38.p7] kromosomi 6 132 645 140 emäsparissa htaar1:ssä, alleelitaajuus 22 %) johtuu adeniinin muutoksesta guaniiniksi valiinikodonissa aminohapossa 288 (v288v). MA on voimakas agonisti TAAR1-reseptorissa sen lisäksi, että se vaikuttaa dopamiininkuljettajaan ja vesikulaariseen monoamiinikuljettajaan. Jyrsijöillä TAAR1-ekspression tai ei-funktionaalisen TAAR1-reseptorin väheneminen liittyy striatalin dopamiinin (DA) signaloinnin lisääntymiseen.

Tämän projektin tieteellinen lähtökohta perustuu 1) alustaviin havaintoihin, jotka tukevat mallia, jonka mukaan CV muuttaa striatumin, dopaminergisen terminaalialueen, RSFC:tä ja siihen liittyvää käyttäytymistä kroonisessa MUD:ssa, 2) julkaistuihin raportteihin, jotka kuvaavat TAAR1:n vaikutusta DA:han. signalointi ja 3) prekliiniset todisteet siitä, että TAAR1 vaikuttaa herkkyyteen MA:n palkitseville ja vastenmielisille vaikutuksille.

Lisäksi tämä ehdotus käsittelee kysymyksiä, joilla on tärkeitä vaikutuksia MUD-potilaiden ymmärtämiseen ja hoitoon, koska TAAR1-reseptori liittyy MA:n itseantoon. Koska hiiren TAAR1-geenin alleeli, joka liittyy inaktiiviseen reseptoriin, johtaa lisääntyneeseen MA:n saantiin homotsygooteissa, on erittäin tärkeää tutkia ihmisen muunnelman htaar1:n hyödyntämisen toteutettavuutta.

Tutkijat ehdottavat tähän lähtökohtaan perustuvaa mallia, joka tekee testattavia ennusteita CV:n vuorovaikutuksesta kroonisen ja akuutin MA-antamisen kanssa MUD:ssa. Tutkijoiden alustavat tiedot osoittavat, että CV aiheuttaa TAAR1:n yli-ilmentymistä soluviljelmässä. TAAR1-reseptorin stimulaatio vähentää dopaminergistä signalointia mesokortikolimbisissa ja kortikostriataalisissa verkoissa. Tutkijat ehdottavat, että tämä vaikutus yhdessä kroonisen MA-käytön kanssa aiheuttaa neuroadaptaatioita, jotka johtavat lisääntyneeseen striato- ja kortikolimbiseen RSFC:hen sekä lisääntyneeseen huumehimoon, joka havaitaan MUD-potilailla, joilla on CV. Tutkijat voivat epäsuorasti testata hypoteesin vähentyneestä DA:n vapautumisesta johtuen jatkuvasta ilmentymisestä MA-annon kautta. Akuutin MA:n annon vaikutusta RSFC:hen ihmisillä ei tunneta, mutta S-amfetamiinin ja metyylifenidaatin akuutti anto vähentää RSFC:tä merkittävin määrittelyssä ja oletustilan verkoissa oletettavasti lisääntyneen DA:n vapautumisen kautta. Yli-ilmentyneen TAAR1:n stimuloinnin pitäisi heikentää tätä vaikutusta CV:tä kantavissa yksilöissä verrattuna WT:hen. Kroonisen tai akuutin MA-annon ja htaar1-genotyypin välisen vuorovaikutuksen hermostovaikutuksista ihmisillä ei ole julkaistuja raportteja, joten tämä ehdotus tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden selvittää, välittääkö RSFC-vaste akuutille MA-annolle ihmisillä genotyyppi.