Auswirkungen des Genotyps auf die Konnektivität im Ruhezustand während der Verabreichung von Methamphetamin (MATAAR)

Dieser Vorschlag wird die Wirkung einer gemeinsamen Variante (CV), synonym Single Nucleotide Polymorphism (SNP) des Gens für den humanen Spurenamin-assoziierten Rezeptor 1 (TAAR1) auf die neuronale und Verhaltensreaktion von Personen mit Methamphetamin (MA)-Konsumstörung ( MUD) und gesunde Kontrollsubjekte einer akuten MA-Verabreichung. Der SNP (rs8192620 auf Menschen [GRCh38.p7] Chromosom 6 bei 132.645.140 bp in htaar1, Allelfrequenz 22 %) resultiert aus einer Änderung von Adenin zu Guanin in einem Valin-Codon bei Aminosäure 288 (v288v). MA ist ein potenter Agonist am TAAR1-Rezeptor, zusätzlich zu seinen Wirkungen am Dopamin-Transporter und dem vesikulären Monoamin-Transporter. Bei Nagetieren ist eine Abnahme der TAAR1-Expression oder eines nicht funktionierenden TAAR1-Rezeptors mit einer Zunahme der striatalen Dopamin (DA)-Signalgebung verbunden.

Die wissenschaftliche Prämisse dieses Projekts basiert auf 1) vorläufigen Ergebnissen, die ein Modell unterstützen, dass der CV die RSFC des Striatums, einer dopaminergen Endregion, und das damit verbundene Verhalten bei chronischem MUD verändert, 2) veröffentlichten Berichten, die die Wirkung von TAAR1 auf DA beschreiben Signalisierung und 3) präklinische Beweise dafür, dass TAAR1 die Empfindlichkeit gegenüber belohnenden und aversiven Wirkungen von MA beeinflusst.

Darüber hinaus wird sich dieser Vorschlag mit Fragen befassen, die wichtige Auswirkungen auf das Verständnis und die Behandlung von Patienten mit MUD haben, da der TAAR1-Rezeptor an der MA-Selbstverabreichung beteiligt ist. Da ein mit einem inaktiven Rezeptor assoziiertes Allel des murinen TAAR1-Gens zu einer erhöhten MA-Aufnahme bei Homozygoten führt, ist es von entscheidender Bedeutung, die Machbarkeit der Nutzung der humanen Variante htaar1 zu untersuchen.

Die Forscher schlagen ein Modell vor, das auf dieser Prämisse basiert und überprüfbare Vorhersagen über die Wechselwirkung des CV mit der chronischen und akuten MA-Verabreichung bei MUD macht. Die vorläufigen Daten der Forscher zeigen, dass der CV eine Überexpression von TAAR1 in der Zellkultur verursacht. Die Stimulation des TAAR1-Rezeptors verringert die dopaminerge Signalübertragung in mesokortikolimbischen und kortikostriatalen Netzwerken. Die Forscher schlagen vor, dass dieser Effekt in Verbindung mit chronischem MA-Gebrauch Neuroadaptationen verursacht, die zu einer erhöhten striato- und kortikolimbischen RSFC sowie zu einem erhöhten Verlangen nach Drogen führen, das bei MUD-Patienten mit CV beobachtet wird. Die Forscher können indirekt die Hypothese einer verringerten DA-Freisetzung aufgrund einer ständigen Expression über eine MA-Verabreichung testen. Die Wirkung einer akuten MA-Verabreichung auf RSFC beim Menschen ist nicht bekannt, aber eine akute Verabreichung von S-Amphetamin und Methylphenidat reduziert die RSFC in Salienz-Attributions- und Standardmodus-Netzwerken vermutlich über eine erhöhte DA-Freisetzung. Die Stimulation von überexprimiertem TAAR1 sollte diesen Effekt bei CV-Trägern im Vergleich zu WT abschwächen. Es gibt keine veröffentlichten Berichte über neuronale Wirkungen der Wechselwirkung zwischen chronischer oder akuter MA-Verabreichung und dem htaar1-Genotyp beim Menschen, daher stellt dieser Vorschlag eine einzigartige Gelegenheit dar, um festzustellen, ob die RSFC-Reaktion auf die akute MA-Verabreichung beim Menschen durch den Genotyp vermittelt wird.