Effekter av genotyp på vilotillståndsanslutning under metamfetaminadministration (MATAAR)

Detta förslag kommer att bestämma effekten av en gemensam variant (CV) synonym enkelnukleotidpolymorfism (SNP) av genen för den mänskliga spåraminassocierade receptorn 1 (TAAR1) på det neurala och beteendemässiga svaret hos patienter med metamfetamin (MA) användningsstörning ( MUD) och friska kontrollpersoner för akut MA-administrering. SNP (rs8192620 på människa [GRCh38.p7] kromosom 6 vid 132 645 140 bp i htaar1, allelfrekvens 22 %) är resultatet av en förändring av adenin till guanin i ett valinkodon vid aminosyra 288 (v288v). MA är en potent agonist vid TAAR1-receptorn, förutom dess verkan på dopamintransportören och den vesikulära monoamintransportören. Hos gnagare är en minskning av TAAR1-uttryck eller icke-funktionell TAAR1-receptor associerad med en ökning av striatal dopamin (DA) signalering.

Den vetenskapliga premissen för detta projekt är baserad på 1) preliminära rön som stödjer en modell att CV förändrar RSFC i striatum, en dopaminerg terminal region och associerat beteende vid kronisk MUD, 2) publicerade rapporter som beskriver effekten av TAAR1 på DA signalering och 3) prekliniska bevis för att TAAR1 påverkar känsligheten för givande och aversiva effekter av MA.

Dessutom kommer detta förslag att ta upp frågor som har viktiga implikationer för att förstå och behandla patienter med MUD, eftersom TAAR1-receptorn är inblandad i MA-självadministrering. Eftersom en allel av den murina TAAR1-genen associerad med en inaktiv receptor leder till ökat MA-intag hos homozygoter, är det ytterst viktigt att studera genomförbarheten av att utnyttja human variant htaar1.

Utredarna föreslår en modell baserad på denna utgångspunkt som gör testbara förutsägelser om växelverkan mellan CV och kronisk och akut MA-administration i MUD. Utredarnas preliminära data visar att CV orsakar överuttryck av TAAR1 i cellkultur. Stimulering av TAAR1-receptorn minskar dopaminerg signalering i mesokortikolimbiska och kortikostriatala nätverk. Utredarna föreslår att denna effekt i samband med kronisk MA-användning orsakar neuroanpassningar som resulterar i den ökade striato- och kortikolimbiska RSFC samt ökat drogbegär som observerats hos MUD-personer med CV. Utredarna kan indirekt testa hypotesen om minskad DA-frisättning på grund av ständigt uttryck via MA-administration. Effekten av akut MA-administrering på RSFC hos människor är inte känd men akut administrering av S-amfetamin och metylfenidat minskar RSFC i framträdande tillskrivning och standardlägesnätverk, förmodligen via ökad DA-frisättning. Stimulering av överuttryckt TAAR1 bör dämpa denna effekt hos CV-bärande individer jämfört med WT. Det finns inga publicerade rapporter om neurala effekter av interaktionen mellan antingen kronisk eller akut MA-administrering och htaar1-genotyp hos människor, därför representerar detta förslag en unik möjlighet att avgöra om RSFC-svaret på akut MA-administration hos människor medieras av genotyp.