Effecten van genotype op connectiviteit in rusttoestand tijdens toediening van methamfetamine (MATAAR)
Verslaving aan methamfetamine (MA) is een ernstig gezondheidsprobleem in de Verenigde Staten. Op dit moment zijn er geen medisch goedgekeurde behandelingen voor MA-afhankelijkheid. Er is meer onderzoek nodig om te begrijpen hoe MA de hersenen beïnvloedt en om uiteindelijk medische interventies voor MA-verslaving te ontwikkelen. Het doel van de studie is om meer te weten te komen over hoe MA-gebruik de hersenen beïnvloedt door een receptor in de hersenen te onderzoeken die trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) wordt genoemd. De onderzoekers hopen erachter te komen of personen met bepaalde versies van de hersenreceptor anders reageren wanneer ze MA krijgen. De TAAR1-receptor heeft twee overheersende genetische variaties als gevolg van een enkelvoudig nucleotidepolymorfisme. Dit zijn het wildtype (WT) en een veelvoorkomende variant (CV). Voorlopige studies hebben aangetoond dat deze varianten verschillende connectiviteit produceren (rusttoestand functionele connectiviteit of RSFC) in de hersenen van personen met MA-gebruiksstoornis (MUD), met name dat personen met het CV-genotype een lagere RSFC vertonen dan WT. In deze studie zal MA worden toegediend aan personen met een MA-gebruiksstoornis en gezonde controles om:
- Bepaal de invloed van CV vs. WT genotype op RSFC en hunkering bij personen met chronische MUD en gezonde controles.
- Bepaal het effect van acute toediening van methamfetamine of placebo op de interactie van CV versus WT-genotype op RSFC, hunkering, cognitieve controle, aandacht en subjectieve ervaring bij MUD en gezonde controles.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Dit voorstel zal het effect bepalen van een gemeenschappelijke variant (CV) synoniem single nucleotide polymorphism (SNP) van het gen voor de humane trace amine-geassocieerde receptor 1 (TAAR1) op de neurale en gedragsrespons van proefpersonen met een methamfetamine (MA) gebruiksstoornis ( MUD) en gezonde controlepersonen aan acute MA-toediening. De SNP (rs8192620 op mens [GRCh38.p7] chromosoom 6 op 132.645.140 bp in htaar1, allelfrequentie 22%) is het resultaat van een verandering van adenine in guanine in een valinecodon op aminozuur 288 (v288v). MA is een krachtige agonist van de TAAR1-receptor, naast zijn werking op de dopaminetransporter en de vesiculaire monoaminetransporter. Bij knaagdieren wordt een afname van de TAAR1-expressie of niet-functionele TAAR1-receptor geassocieerd met een toename van de striatale dopamine (DA)-signalering.
Het wetenschappelijke uitgangspunt van dit project is gebaseerd op 1) voorlopige bevindingen die een model ondersteunen dat de CV de RSFC van het striatum, een dopaminerge terminale regio en geassocieerd gedrag bij chronische MUD verandert, 2) gepubliceerde rapporten die het effect van TAAR1 op DA afbakenen signalering en 3) preklinisch bewijs dat TAAR1 de gevoeligheid voor belonende en aversieve effecten van MA beïnvloedt.
Bovendien zal dit voorstel ingaan op vragen die belangrijke implicaties hebben voor het begrijpen en behandelen van patiënten met MUD, aangezien de TAAR1-receptor betrokken is bij zelftoediening van MA. Aangezien een allel van het muriene TAAR1-gen geassocieerd met een inactieve receptor leidt tot verhoogde MA-inname bij homozygoten, is het van cruciaal belang om de haalbaarheid te bestuderen van het exploiteren van menselijke variant htaar1.
De onderzoekers stellen een model voor op basis van dit uitgangspunt dat toetsbare voorspellingen doet over de interactie van de CV met chronische en acute MA-toediening bij MUD. De voorlopige gegevens van de onderzoekers laten zien dat de CV overexpressie van TAAR1 in celkweek veroorzaakt. Stimulatie van de TAAR1-receptor vermindert de dopaminerge signalering in mesocorticolimbische en corticostriatale netwerken. De onderzoekers stellen voor dat dit effect in combinatie met chronisch MA-gebruik neuroadaptaties veroorzaakt die resulteren in de verhoogde striato- en corticolimbische RSFC, evenals toegenomen hunkering naar drugs waargenomen bij MUD-patiënten met de CV. De onderzoekers kunnen indirect de hypothese testen van verminderde DA-afgifte als gevolg van ooit-expressie via MA-toediening. Het effect van acute MA-toediening op RSFC bij mensen is niet bekend, maar acute toediening van S-amfetamine en methylfenidaat vermindert RSFC in salience-attributie en netwerken in standaardmodus, vermoedelijk via verhoogde DA-afgifte. Stimulatie van tot overexpressie gebrachte TAAR1 zou dit effect moeten afzwakken bij CV-dragende individuen in vergelijking met WT. Er zijn geen gepubliceerde rapporten over neurale effecten van de interactie tussen chronische of acute MA-toediening en htaar1-genotype bij mensen. Daarom biedt dit voorstel een unieke kans om te bepalen of de RSFC-respons op acute MA-toediening bij mensen wordt gemedieerd door genotype.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Verenigde Staten, 97239
- Oregon Health and Science University
-
Portland, Oregon, Verenigde Staten, 97204
- Portland VA Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Criteria voor opname:
[Alle groepen]
- 18 tot 55 jaar oud
- Homozygoot of heterozygoot voor het hTAAR1 V288V-genotype of wildtype voor hTAAR1 (bepaald tijdens screeningbezoek "Bezoek 1")
[Meth-gebruiksgroep]
- Proefpersonen moeten tijdens een bezoek een positieve urinedrugscreening hebben voor methamfetamine
- Voldoet aan de huidige criteria voor stoornissen in het gebruik van methamfetamine
- Proefpersonen hadden ten minste 100 mg methamfetamine (niet voorgeschreven) moeten gebruiken, 5 dagen per week gedurende ten minste een jaar
- Onthouding van methamfetamine gedurende 24 uur op scandagen
[Gezonde vrijwilligersgroep]
- Ten minste één blootstelling aan een stimulerend middel, recreatief of voorgeschreven
Criteria voor uitsluiting:
[Alle groepen]
- Allergieën voor stimulerende middelen of overgevoeligheid voor het nemen van een stimulerend middel in het verleden
- Diagnose van een psychotische of stemmingsstoornis
- Zelfgerapporteerde claustrofobie
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
- Dronken op studiedagen
- Klinisch significante neurologische, cardiovasculaire, endocriene, nier-, lever- of systemische ziekte die veilige deelname in gevaar kan brengen of uitkomsten kan verstoren (waaronder hepatitis C, HIV, ernstige bloedarmoede of leverziekte)
- Geschiedenis van glaucoom
- Metaal in het lichaam dat gecontra-indiceerd is voor MRI of dat de beeldkwaliteit aantast
- Actueel voorgeschreven gebruik van stimulerende middelen, antipsychotica of antiparkinsonmedicijnen
- Gebruik van monoamineoxidaseremmers binnen 14 dagen
- Gebruik van serotonine-heropnameremmers, serotonine-noradrenaline-heropnameremmers, triptanen, tricyclische antidepressiva, fentanyl, lithium, tramadol, tryptofaan, buspiron, sint-janskruid, insuline, fenothiazinen, guanethidine, verzurende/alkaliserende middelen, CYP2D6-remmers, protonpompremmers
[Meth-gebruiksgroep]
- Positieve urinedrugscreening op elk moment tijdens het onderzoek (behalve voor meth of marihuana)
- Geschiedenis van een ernstige stoornis in het gebruik van middelen in de afgelopen 5 jaar, behalve een stoornis in het gebruik van methamfetamine of een stoornis in het gebruik van tabak
[Gezonde vrijwilligersgroep]
- Geschiedenis van een ernstige stoornis in het gebruik van middelen in de afgelopen 5 jaar, behalve een stoornis in het gebruik van tabak
- Positieve urinedrugscreening op elk moment in het onderzoek (behalve voor marihuana of om geverifieerde medische redenen)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Diagnostisch
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Wild Type (WT) MUD-groep
Wild Type (WT) Groep: personen die WT zijn voor het TAAR1-gen
|
Bij bezoeken 2 en 3 ondergaan proefpersonen ongeveer 1 uur na het begin van elk bezoek een basislijn-MRI-scan, gevolgd door medicijntoediening (placebo of MA) en een tweede scan 1,5 uur daarna.
Studiedeelnemers krijgen een orale dosis methamfetaminehydrochloride op een van de twee scandagen en een identiek uitziende placebo in tabletvorm op de andere scandag.
Het type geneesmiddel wordt gerandomiseerd tussen de twee bezoeken.
Deelnemers krijgen de volgende doses methamfetaminehydrochloride in overeenstemming met hun gewicht: als het gewicht tussen 50-60 kg ligt, wordt een dosis van 15 mg methamfetaminehydrochloride toegediend.
Evenzo voor 60-80 kg, dosis van 20 mg; 80-100 kg, dosis van 25 mg; en 100+ kg, dosis van 30 mg.
Andere namen:
Studiedeelnemers krijgen een orale dosis methamfetaminehydrochloride op een van de twee scandagen en een identiek uitziende placebo in tabletvorm op de andere scandag.
Het type geneesmiddel wordt gerandomiseerd tussen de twee bezoeken.
|
|
Experimenteel: Wild Type (WT) gezonde controlegroep
Wild Type (WT) Groep: personen die WT zijn voor het TAAR1-gen
|
Bij bezoeken 2 en 3 ondergaan proefpersonen ongeveer 1 uur na het begin van elk bezoek een basislijn-MRI-scan, gevolgd door medicijntoediening (placebo of MA) en een tweede scan 1,5 uur daarna.
Studiedeelnemers krijgen een orale dosis methamfetaminehydrochloride op een van de twee scandagen en een identiek uitziende placebo in tabletvorm op de andere scandag.
Het type geneesmiddel wordt gerandomiseerd tussen de twee bezoeken.
Deelnemers krijgen de volgende doses methamfetaminehydrochloride in overeenstemming met hun gewicht: als het gewicht tussen 50-60 kg ligt, wordt een dosis van 15 mg methamfetaminehydrochloride toegediend.
Evenzo voor 60-80 kg, dosis van 20 mg; 80-100 kg, dosis van 25 mg; en 100+ kg, dosis van 30 mg.
Andere namen:
Studiedeelnemers krijgen een orale dosis methamfetaminehydrochloride op een van de twee scandagen en een identiek uitziende placebo in tabletvorm op de andere scandag.
Het type geneesmiddel wordt gerandomiseerd tussen de twee bezoeken.
|
|
Experimenteel: Common Variant (CV) gezonde controlegroep
Common Variant (CV) Group: individuen die hetero- of homozygoot zijn voor de V288V SNP op het TAAR1-gen
|
Bij bezoeken 2 en 3 ondergaan proefpersonen ongeveer 1 uur na het begin van elk bezoek een basislijn-MRI-scan, gevolgd door medicijntoediening (placebo of MA) en een tweede scan 1,5 uur daarna.
Studiedeelnemers krijgen een orale dosis methamfetaminehydrochloride op een van de twee scandagen en een identiek uitziende placebo in tabletvorm op de andere scandag.
Het type geneesmiddel wordt gerandomiseerd tussen de twee bezoeken.
Deelnemers krijgen de volgende doses methamfetaminehydrochloride in overeenstemming met hun gewicht: als het gewicht tussen 50-60 kg ligt, wordt een dosis van 15 mg methamfetaminehydrochloride toegediend.
Evenzo voor 60-80 kg, dosis van 20 mg; 80-100 kg, dosis van 25 mg; en 100+ kg, dosis van 30 mg.
Andere namen:
Studiedeelnemers krijgen een orale dosis methamfetaminehydrochloride op een van de twee scandagen en een identiek uitziende placebo in tabletvorm op de andere scandag.
Het type geneesmiddel wordt gerandomiseerd tussen de twee bezoeken.
|
|
Experimenteel: Gemeenschappelijke Variant (CV) MUD-groep
Common Variant (CV) Group: individuen die hetero- of homozygoot zijn voor het valine-codon dat voorkomt op aminozuurpositie 288, aangeduid als V288V, SNP op het TAAR1-gen
|
Bij bezoeken 2 en 3 ondergaan proefpersonen ongeveer 1 uur na het begin van elk bezoek een basislijn-MRI-scan, gevolgd door medicijntoediening (placebo of MA) en een tweede scan 1,5 uur daarna.
Studiedeelnemers krijgen een orale dosis methamfetaminehydrochloride op een van de twee scandagen en een identiek uitziende placebo in tabletvorm op de andere scandag.
Het type geneesmiddel wordt gerandomiseerd tussen de twee bezoeken.
Deelnemers krijgen de volgende doses methamfetaminehydrochloride in overeenstemming met hun gewicht: als het gewicht tussen 50-60 kg ligt, wordt een dosis van 15 mg methamfetaminehydrochloride toegediend.
Evenzo voor 60-80 kg, dosis van 20 mg; 80-100 kg, dosis van 25 mg; en 100+ kg, dosis van 30 mg.
Andere namen:
Studiedeelnemers krijgen een orale dosis methamfetaminehydrochloride op een van de twee scandagen en een identiek uitziende placebo in tabletvorm op de andere scandag.
Het type geneesmiddel wordt gerandomiseerd tussen de twee bezoeken.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Functionele connectiviteit tijdens rusttoestand Magnetic Resonance Imaging (MRI)
Tijdsspanne: 1 uur vóór en 1,5 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel bij bezoek 2 en bezoek 3 (gerandomiseerd naar placebo of methamfetamine; wash-outperiode tussen bezoek 2 en 3 was minimaal 3 dagen)
|
Pearson-correlatiecoëfficiënt (r) werd gebruikt om cortico-striatale en intra-striatale functionele connectiviteit tijdens rusttoestand te berekenen.
Deze r-waarden werden vervolgens omgezet in Fisher's Z-scores met behulp van de transformatie: z = arctanh(r) = 0,5*ln((1+r)/(1-r)).
Fisher's Z-transformatie lineariseert Pearson-correlaties en maakt statistische analyse mogelijk.
De Z-scores vertegenwoordigen de sterkte en richting van functionele connectiviteit tussen hersengebieden.
Een Z-score van 0 vertegenwoordigt het populatiegemiddelde voor functionele connectiviteit tussen hersengebieden.
Grotere Z-scores duiden op een sterkere connectiviteit (mogelijk wijzend op een grotere activatie of associatie), terwijl kleinere (negatieve) Z-scores wijzen op een zwakkere connectiviteit, wat zou kunnen wijzen op verminderde synchronisatie of een verstoorde hersenfunctie.
Z-scores boven of onder ±1 standaardafwijking van het gemiddelde kunnen duiden op opmerkelijke afwijkingen van de verwachte connectiviteitspatronen in de populatie.
|
1 uur vóór en 1,5 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel bij bezoek 2 en bezoek 3 (gerandomiseerd naar placebo of methamfetamine; wash-outperiode tussen bezoek 2 en 3 was minimaal 3 dagen)
|
|
Euforische effecten van het onderzoeksgeneesmiddel
Tijdsspanne: 2,5 uur vóór en tussen 1-4 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel bij bezoek 2 en bezoek 3 (gerandomiseerd naar placebo of methamfetamine; wash-outperiode tussen bezoek 2 en 3 was minimaal 3 dagen)
|
De Morphine Benzedrine Group (MBG)-schaal is een subschaal van de Addiction Research Center Inventory (ARCI-49), een vragenlijst met 49 items, bestaande uit waar/niet waar-items, die de euforische effecten van het onderzoeksgeneesmiddel meet.
De MBG-schaal loopt van 0-16, waarbij hogere cijfers wijzen op meer euforie.
De vragenlijst werd elk uur afgenomen gedurende vier uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en de hoogste score gedurende deze periode wordt beschouwd als de score na toediening van het geneesmiddel.
|
2,5 uur vóór en tussen 1-4 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel bij bezoek 2 en bezoek 3 (gerandomiseerd naar placebo of methamfetamine; wash-outperiode tussen bezoek 2 en 3 was minimaal 3 dagen)
|
|
Hunkering beoordeeld met de Stimulant Craving Questionnaire (STCQ)
Tijdsspanne: 2 uur vóór en 3 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel bij bezoek 2 en bezoek 3 (gerandomiseerd naar placebo of methamfetamine; wash-outperiode tussen bezoek 2 en 3 was minimaal 3 dagen)
|
Het huidige verlangen naar methamfetamine werd beoordeeld met behulp van de Stimulant Craving Questionnaire (STCQ), een zelfrapportagemaatstaf van 10 items die gebruik maakt van een zevenpuntsschaal, met antwoorden variërend van 0 ("helemaal mee oneens") tot 6 ("helemaal mee eens"). ").
Er werd een samengestelde score berekend door het gemiddelde te nemen van de antwoorden op alle 10 items na het omgekeerd scoren van items 4 en 7. Scores variëren van 0 tot 6, waarbij hogere scores een groter verlangen naar methamfetamine vertegenwoordigen.
|
2 uur vóór en 3 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel bij bezoek 2 en bezoek 3 (gerandomiseerd naar placebo of methamfetamine; wash-outperiode tussen bezoek 2 en 3 was minimaal 3 dagen)
|
|
Cognitieve functie
Tijdsspanne: 2 uur vóór en 3 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel bij bezoek 2 en bezoek 3 (gerandomiseerd naar placebo of methamfetamine; wash-outperiode tussen bezoek 2 en 3 was minimaal 3 dagen)
|
Er werden twee computertests afgenomen om te meten hoe elke medicatie-interventie het cognitief functioneren beïnvloedt.
De afgenomen tests omvatten de Rapid Visual Information Processing Task (RVIPT), een zes minuten durende test van aanhoudende aandacht waarbij deelnemers wordt gevraagd doelreeksen van cijfers te detecteren, en de Digit Symbol Substitution Task (DSST), een twee minuten durende test van psychomotorische snelheid en aanhoudende aandacht bestaande uit cijfer-symboolparen gevolgd door een lijst met cijfers waarbij de proefpersoon zo snel mogelijk het symbool identificeert dat overeenkomt met elk cijfer.
Het aantal juiste antwoorden binnen de toegestane tijd wordt gemeten.
Hogere scores op beide taken duiden op betere prestaties.
|
2 uur vóór en 3 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel bij bezoek 2 en bezoek 3 (gerandomiseerd naar placebo of methamfetamine; wash-outperiode tussen bezoek 2 en 3 was minimaal 3 dagen)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Methamfetamineconcentratie in speeksel (ng/ml)
Tijdsspanne: 2,5 uur vóór en 3 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel bij bezoek 2 en bezoek 3 (gerandomiseerd naar placebo of methamfetamine; wash-outperiode tussen bezoek 2 en 3 was minimaal 3 dagen)
|
Er werden speekselmonsters afgenomen om de concentratie van methamfetamine te testen
|
2,5 uur vóór en 3 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel bij bezoek 2 en bezoek 3 (gerandomiseerd naar placebo of methamfetamine; wash-outperiode tussen bezoek 2 en 3 was minimaal 3 dagen)
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: William Hoffman, MD, PhD, Oregon Health and Science University
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Autonome agenten
- Perifere zenuwstelselagentia
- Neurotransmittermiddelen
- Membraantransportmodulatoren
- Adrenerge middelen
- Stimulerende middelen voor het centrale zenuwstelsel
- Dopamine-opnameremmers
- Neurotransmitteropnameremmers
- Dopamine-agentia
- Adrenerge opnameremmers
- Sympathicomimetica
- Methamfetamine
Andere studie-ID-nummers
- 17932
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .