Effets du génotype sur la connectivité à l'état de repos pendant l'administration de méthamphétamine (MATAAR)
La dépendance à la méthamphétamine (MA) est un grave problème de santé aux États-Unis. À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement médicalement approuvé pour la dépendance à l'AM. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment l'AM affecte le cerveau et éventuellement développer des interventions médicales pour la dépendance à l'AM. Le but de l'étude est d'en savoir plus sur la façon dont l'utilisation de MA affecte le cerveau en étudiant un récepteur dans le cerveau appelé récepteur 1 associé aux traces d'amines (TAAR1). Les enquêteurs espèrent découvrir si les individus avec certaines versions du récepteur cérébral réagissent différemment lorsqu'ils reçoivent MA. Le récepteur TAAR1 a deux variations génétiques répandues dues à un seul polymorphisme nucléotidique. Ce sont le type sauvage (WT) et une variante commune (CV). Des études préliminaires ont montré que ces variantes produisent une connectivité différente (connectivité fonctionnelle à l'état de repos ou RSFC) dans le cerveau des individus atteints de trouble d'utilisation de MA (MUD), en particulier que les individus avec le génotype CV présentent une RSFC inférieure à WT. Dans cette étude, l'AM sera administrée à des personnes présentant un trouble de l'utilisation de l'AM et à des témoins sains afin de :
- Déterminer l'influence du génotype CV vs WT sur le RSFC et le besoin impérieux chez les personnes atteintes de MUD chronique et les témoins sains.
- Déterminer l'effet de l'administration aiguë de méthamphétamine ou de placebo sur l'interaction du génotype CV vs WT sur RSFC, envie, contrôle cognitif, attention et expérience subjective dans MUD et témoins sains.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Cette proposition déterminera l'effet d'une variante commune (CV) du polymorphisme mononucléotidique (SNP) synonyme du gène du récepteur 1 humain associé aux amines traces (TAAR1) sur la réponse neurale et comportementale des sujets atteints de trouble lié à l'utilisation de méthamphétamine (MA) ( MUD) et des sujets témoins sains à l'administration aiguë d'AMM. Le SNP (rs8192620 sur humain [GRCh38.p7] chromosome 6 à 132 645 140 pb dans htaar1, fréquence allélique 22 %) résulte d'un changement d'adénine en guanine dans un codon de valine à l'acide aminé 288 (v288v). MA est un puissant agoniste du récepteur TAAR1, en plus de ses actions sur le transporteur de la dopamine et le transporteur vésiculaire de la monoamine. Chez les rongeurs, une diminution de l'expression de TAAR1 ou du récepteur TAAR1 non fonctionnel est associée à une augmentation de la signalisation de la dopamine striatale (DA).
La prémisse scientifique de ce projet est basée sur 1) des découvertes préliminaires qui soutiennent un modèle selon lequel le CV modifie la RSFC du striatum, une région terminale dopaminergique, et le comportement associé dans la MUD chronique, 2) des rapports publiés qui décrivent l'effet de TAAR1 sur DA signalisation et 3) preuves précliniques que TAAR1 influence la sensibilité aux effets gratifiants et aversifs de l'AM.
En outre, cette proposition abordera des questions qui ont des implications importantes pour comprendre et traiter les patients atteints de MUD, car le récepteur TAAR1 est impliqué dans l'auto-administration de MA. Comme un allèle du gène murin TAAR1 associé à un récepteur inactif entraîne une augmentation de l'apport en MA chez les homozygotes, il est extrêmement important d'étudier la faisabilité de l'exploitation de la variante humaine htaar1.
Les enquêteurs proposent un modèle basé sur cette prémisse qui fait des prédictions vérifiables sur l'interaction du CV avec l'administration chronique et aiguë de MA dans le MUD. Les données préliminaires des investigateurs montrent que le CV provoque une surexpression de TAAR1 en culture cellulaire. La stimulation du récepteur TAAR1 diminue la signalisation dopaminergique dans les réseaux mésocorticolimbique et corticostrié. Les chercheurs proposent que cet effet, associé à l'utilisation chronique de MA, provoque des neuroadaptations qui entraînent une augmentation de la RSFC striato- et corticolimbique ainsi qu'une augmentation du besoin de drogue observé chez les sujets MUD avec CV. Les enquêteurs peuvent tester indirectement l'hypothèse d'une diminution de la libération de DA due à l'expression constante via l'administration de MA. L'effet de l'administration aiguë de MA sur le RSFC chez l'homme n'est pas connu, mais l'administration aiguë de S-amphétamine et de méthylphénidate réduit le RSFC dans les réseaux d'attribution de saillance et de mode par défaut, probablement via une libération accrue de DA. La stimulation de TAAR1 surexprimé devrait atténuer cet effet chez les individus porteurs de CV par rapport au WT. Il n'y a pas de rapports publiés sur les effets neuronaux de l'interaction entre l'administration chronique ou aiguë de MA et le génotype htaar1 chez l'homme, par conséquent, cette proposition représente une occasion unique de déterminer si la réponse RSFC à l'administration aiguë de MA chez l'homme est médiée par le génotype.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Oregon
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Portland, Oregon, États-Unis, 97239
- Oregon Health and Science University
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Portland, Oregon, États-Unis, 97204
- Portland VA Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
[Tous les groupes]
- 18 à 55 ans
- Homozygote ou hétérozygote pour le génotype hTAAR1 V288V ou type sauvage pour hTAAR1 (déterminé lors de la visite de dépistage "Visite 1")
[Groupe de consommation de méthamphétamine]
- Les sujets doivent avoir un dépistage urinaire positif de la méthamphétamine lors de la première visite
- Répond aux critères actuels du trouble lié à la consommation de méthamphétamine
- Les sujets doivent avoir utilisé au moins 100 mg de méthamphétamine (non prescrite), 5 jours par semaine pendant au moins un an
- Abstinence de méthamphétamine pendant 24 heures les jours de scanners
[Groupe de bénévoles en bonne santé]
- Au moins une exposition à un stimulant, récréatif ou prescrit
Critères d'exclusion :
[Tous les groupes]
- Allergies aux stimulants ou hypersensibilité à la prise d'un stimulant dans le passé
- Diagnostic d'un trouble psychotique ou de l'humeur
- Claustrophobie autodéclarée
- Femmes enceintes ou allaitantes
- En état d'ébriété les jours d'étude
- Maladie neurologique, cardiovasculaire, endocrinienne, rénale, hépatique ou systémique cliniquement significative qui pourrait compromettre la sécurité de la participation ou confondre les résultats (y compris l'hépatite C, le VIH, l'anémie grave ou une maladie du foie)
- Antécédents de glaucome
- Métal dans le corps qui est contre-indiqué pour l'IRM ou compromettrait la qualité de l'image
- Utilisation actuelle sur ordonnance de stimulants, d'antipsychotiques ou d'antiparkinsoniens
- Utilisation d'inhibiteurs de la monoamine oxydase dans les 14 jours
- Utilisation d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, de triptans, d'antidépresseurs tricycliques, de fentanyl, de lithium, de tramadol, de tryptophane, de buspirone, de millepertuis, d'insuline, de phénothiazines, de guanéthidine, d'agents acidifiants/alcalinisants, d'inhibiteurs du CYP2D6, d'inhibiteurs de la pompe à protons
[Groupe de consommation de méthamphétamine]
- Dépistage positif de drogue dans l'urine à tout moment de l'étude (sauf pour la méthamphétamine ou la marijuana)
- Antécédents de troubles graves liés à l'utilisation de substances au cours des 5 dernières années, à l'exception des troubles liés à l'utilisation de méthamphétamine ou du tabagisme
[Groupe de bénévoles en bonne santé]
- Antécédents de troubles graves liés à l'utilisation de substances au cours des 5 dernières années, à l'exception du trouble lié à l'usage du tabac
- Dépistage positif de drogue dans l'urine à tout moment de l'étude (sauf pour la marijuana ou pour des raisons médicales vérifiées)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe MUD de type sauvage (WT)
Groupe de type sauvage (WT) : individus qui sont WT pour le gène TAAR1
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Lors des visites 2 et 3, les sujets subiront une IRM de base environ 1 heure après le début de chaque visite, suivie de l'administration du médicament (placebo ou AM) et d'une seconde échographie 1,5 heure après.
Les participants à l'étude recevront une dose orale de chlorhydrate de méthamphétamine l'un des deux jours d'analyse et un placebo d'apparence identique sous forme de comprimés l'autre jour d'analyse.
Le type de médicament sera randomisé entre les deux visites.
Les participants recevront les doses suivantes de chlorhydrate de méthamphétamine en fonction de leur poids : si le poids est compris entre 50 et 60 kg, une dose de 15 mg de chlorhydrate de méthamphétamine sera administrée.
De même, pour 60-80 kg, dose de 20 mg ; 80-100 kg, dose de 25 mg ; et 100+ kg, dose de 30 mg.
Autres noms:
Les participants à l'étude recevront une dose orale de chlorhydrate de méthamphétamine l'un des deux jours d'analyse et un placebo d'apparence identique sous forme de comprimés l'autre jour d'analyse.
Le type de médicament sera randomisé entre les deux visites.
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Expérimental: Groupe de contrôle sain de type sauvage (WT)
Groupe de type sauvage (WT) : individus qui sont WT pour le gène TAAR1
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Lors des visites 2 et 3, les sujets subiront une IRM de base environ 1 heure après le début de chaque visite, suivie de l'administration du médicament (placebo ou AM) et d'une seconde échographie 1,5 heure après.
Les participants à l'étude recevront une dose orale de chlorhydrate de méthamphétamine l'un des deux jours d'analyse et un placebo d'apparence identique sous forme de comprimés l'autre jour d'analyse.
Le type de médicament sera randomisé entre les deux visites.
Les participants recevront les doses suivantes de chlorhydrate de méthamphétamine en fonction de leur poids : si le poids est compris entre 50 et 60 kg, une dose de 15 mg de chlorhydrate de méthamphétamine sera administrée.
De même, pour 60-80 kg, dose de 20 mg ; 80-100 kg, dose de 25 mg ; et 100+ kg, dose de 30 mg.
Autres noms:
Les participants à l'étude recevront une dose orale de chlorhydrate de méthamphétamine l'un des deux jours d'analyse et un placebo d'apparence identique sous forme de comprimés l'autre jour d'analyse.
Le type de médicament sera randomisé entre les deux visites.
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Expérimental: Variante commune (CV) groupe témoin sain
Groupe Variant Commun (CV) : individus hétéro- ou homozygotes pour le SNP V288V sur le gène TAAR1
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Lors des visites 2 et 3, les sujets subiront une IRM de base environ 1 heure après le début de chaque visite, suivie de l'administration du médicament (placebo ou AM) et d'une seconde échographie 1,5 heure après.
Les participants à l'étude recevront une dose orale de chlorhydrate de méthamphétamine l'un des deux jours d'analyse et un placebo d'apparence identique sous forme de comprimés l'autre jour d'analyse.
Le type de médicament sera randomisé entre les deux visites.
Les participants recevront les doses suivantes de chlorhydrate de méthamphétamine en fonction de leur poids : si le poids est compris entre 50 et 60 kg, une dose de 15 mg de chlorhydrate de méthamphétamine sera administrée.
De même, pour 60-80 kg, dose de 20 mg ; 80-100 kg, dose de 25 mg ; et 100+ kg, dose de 30 mg.
Autres noms:
Les participants à l'étude recevront une dose orale de chlorhydrate de méthamphétamine l'un des deux jours d'analyse et un placebo d'apparence identique sous forme de comprimés l'autre jour d'analyse.
Le type de médicament sera randomisé entre les deux visites.
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Expérimental: Groupe MUD à variante commune (CV)
Groupe Variant commun (CV) : individus hétérozygotes ou homozygotes pour le codon valine présent en position d'acide aminé 288, désigné V288V, SNP sur le gène TAAR1
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Lors des visites 2 et 3, les sujets subiront une IRM de base environ 1 heure après le début de chaque visite, suivie de l'administration du médicament (placebo ou AM) et d'une seconde échographie 1,5 heure après.
Les participants à l'étude recevront une dose orale de chlorhydrate de méthamphétamine l'un des deux jours d'analyse et un placebo d'apparence identique sous forme de comprimés l'autre jour d'analyse.
Le type de médicament sera randomisé entre les deux visites.
Les participants recevront les doses suivantes de chlorhydrate de méthamphétamine en fonction de leur poids : si le poids est compris entre 50 et 60 kg, une dose de 15 mg de chlorhydrate de méthamphétamine sera administrée.
De même, pour 60-80 kg, dose de 20 mg ; 80-100 kg, dose de 25 mg ; et 100+ kg, dose de 30 mg.
Autres noms:
Les participants à l'étude recevront une dose orale de chlorhydrate de méthamphétamine l'un des deux jours d'analyse et un placebo d'apparence identique sous forme de comprimés l'autre jour d'analyse.
Le type de médicament sera randomisé entre les deux visites.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Connectivité fonctionnelle pendant l'imagerie par résonance magnétique (IRM) à l'état de repos
Délai: 1 heure avant et 1,5 heure après l'administration du médicament à l'étude lors des visites 2 et 3 (randomisé pour recevoir un placebo ou de la méthamphétamine ; la période de sevrage entre les visites 2 et 3 était d'au moins 3 jours)
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Le coefficient de corrélation de Pearson (r) a été utilisé pour calculer la connectivité fonctionnelle cortico-striatale et intra-striatale au repos.
Ces valeurs r ont ensuite été converties en scores Z de Fisher en utilisant la transformation : z = arctanh(r) = 0,5*ln((1+r)/(1-r)).
La transformation Z de Fisher linéarise les corrélations de Pearson et permet une analyse statistique.
Les scores Z représentent la force et la direction de la connectivité fonctionnelle entre les régions du cerveau.
Un score Z de 0 représente la moyenne de la population pour la connectivité fonctionnelle entre les régions du cerveau.
Des scores Z plus élevés indiquent une connectivité plus forte (indiquant potentiellement une plus grande activation ou association), tandis que des scores Z plus petits (négatifs) indiquent une connectivité plus faible, ce qui pourrait suggérer une synchronisation réduite ou une fonction cérébrale perturbée.
Les scores Z supérieurs ou inférieurs à ±1 écart type par rapport à la moyenne peuvent indiquer des écarts notables par rapport aux modèles de connectivité attendus dans la population.
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1 heure avant et 1,5 heure après l'administration du médicament à l'étude lors des visites 2 et 3 (randomisé pour recevoir un placebo ou de la méthamphétamine ; la période de sevrage entre les visites 2 et 3 était d'au moins 3 jours)
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Effets euphoriques du médicament à l'étude
Délai: 2,5 heures avant et entre 1 et 4 heures après l'administration du médicament à l'étude lors des visites 2 et 3 (randomisé pour recevoir un placebo ou de la méthamphétamine ; la période de sevrage entre les visites 2 et 3 était d'au moins 3 jours)
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L'échelle du groupe Morphine Benzedrine (MBG) est une sous-échelle de l'Addiction Research Center Inventory (ARCI-49), un questionnaire de 49 éléments composé d'éléments vrais/faux, qui mesure les effets euphorisants du médicament à l'étude.
L'échelle MBG va de 0 à 16, les nombres plus élevés indiquant plus d'euphorie.
Le questionnaire a été administré toutes les heures pendant quatre heures après l'administration du médicament à l'étude et le score le plus élevé pendant cette période est considéré comme le score post-administration du médicament.
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2,5 heures avant et entre 1 et 4 heures après l'administration du médicament à l'étude lors des visites 2 et 3 (randomisé pour recevoir un placebo ou de la méthamphétamine ; la période de sevrage entre les visites 2 et 3 était d'au moins 3 jours)
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Envie évaluée avec le questionnaire sur l'envie de stimulants (STCQ)
Délai: 2 heures avant et 3 heures après l'administration du médicament à l'étude lors des visites 2 et 3 (randomisé pour recevoir un placebo ou de la méthamphétamine ; la période de sevrage entre les visites 2 et 3 était d'au moins 3 jours)
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Le besoin actuel de méthamphétamine a été évalué à l'aide du Stimulant Craving Questionnaire (STCQ), qui est une mesure d'auto-évaluation en 10 éléments utilisant une échelle de sept points, avec des réponses allant de 0 (« fortement en désaccord ») à 6 (« tout à fait d'accord). ").
Un score composite a été calculé en faisant la moyenne des réponses pour les 10 éléments après les éléments de notation inversée 4 et 7. Les scores varient de 0 à 6, les scores plus élevés représentant un besoin plus élevé de méthamphétamine.
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2 heures avant et 3 heures après l'administration du médicament à l'étude lors des visites 2 et 3 (randomisé pour recevoir un placebo ou de la méthamphétamine ; la période de sevrage entre les visites 2 et 3 était d'au moins 3 jours)
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Fonction cognitive
Délai: 2 heures avant et 3 heures après l'administration du médicament à l'étude lors des visites 2 et 3 (randomisé pour recevoir un placebo ou de la méthamphétamine ; la période de sevrage entre les visites 2 et 3 était d'au moins 3 jours)
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Deux tests informatiques ont été administrés pour mesurer l'impact de chaque intervention médicamenteuse sur le fonctionnement cognitif.
Les tests administrés comprenaient la tâche de traitement rapide de l'information visuelle (RVIPT), un test d'attention soutenue de 6 minutes dans lequel les participants doivent détecter des séquences cibles de chiffres et la tâche de substitution de symboles numériques (DSST), un test de 2 minutes de vitesse psychomotrice et attention soutenue composée de paires chiffre-symbole suivie d'une liste de chiffres où le sujet identifie le plus rapidement possible le symbole qui correspond à chaque chiffre.
Le nombre de réponses correctes dans le temps imparti est mesuré.
Des scores plus élevés sur les deux tâches indiquent de meilleures performances.
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2 heures avant et 3 heures après l'administration du médicament à l'étude lors des visites 2 et 3 (randomisé pour recevoir un placebo ou de la méthamphétamine ; la période de sevrage entre les visites 2 et 3 était d'au moins 3 jours)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration de méthamphétamine dans la salive (ng/ml)
Délai: 2,5 heures avant et 3 heures après l'administration du médicament à l'étude lors des visites 2 et 3 (randomisé pour recevoir un placebo ou de la méthamphétamine ; la période de sevrage entre les visites 2 et 3 était d'au moins 3 jours)
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Des échantillons de salive ont été prélevés pour tester la concentration des niveaux de méthamphétamine
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2,5 heures avant et 3 heures après l'administration du médicament à l'étude lors des visites 2 et 3 (randomisé pour recevoir un placebo ou de la méthamphétamine ; la période de sevrage entre les visites 2 et 3 était d'au moins 3 jours)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: William Hoffman, MD, PhD, Oregon Health and Science University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Effets physiologiques des drogues
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Agents autonomes
- Agents du système nerveux périphérique
- Agents neurotransmetteurs
- Modulateurs de transport membranaire
- Agents adrénergiques
- Stimulants du système nerveux central
- Inhibiteurs de l'absorption de la dopamine
- Inhibiteurs de l'absorption des neurotransmetteurs
- Agents dopaminergiques
- Inhibiteurs de la captation adrénergique
- Sympathomimétiques
- Méthamphétamine
Autres numéros d'identification d'étude
- 17932
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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