Effets du génotype sur la connectivité à l'état de repos pendant l'administration de méthamphétamine (MATAAR)

Cette proposition déterminera l'effet d'une variante commune (CV) du polymorphisme mononucléotidique (SNP) synonyme du gène du récepteur 1 humain associé aux amines traces (TAAR1) sur la réponse neurale et comportementale des sujets atteints de trouble lié à l'utilisation de méthamphétamine (MA) ( MUD) et des sujets témoins sains à l'administration aiguë d'AMM. Le SNP (rs8192620 sur humain [GRCh38.p7] chromosome 6 à 132 645 140 pb dans htaar1, fréquence allélique 22 %) résulte d'un changement d'adénine en guanine dans un codon de valine à l'acide aminé 288 (v288v). MA est un puissant agoniste du récepteur TAAR1, en plus de ses actions sur le transporteur de la dopamine et le transporteur vésiculaire de la monoamine. Chez les rongeurs, une diminution de l'expression de TAAR1 ou du récepteur TAAR1 non fonctionnel est associée à une augmentation de la signalisation de la dopamine striatale (DA).

La prémisse scientifique de ce projet est basée sur 1) des découvertes préliminaires qui soutiennent un modèle selon lequel le CV modifie la RSFC du striatum, une région terminale dopaminergique, et le comportement associé dans la MUD chronique, 2) des rapports publiés qui décrivent l'effet de TAAR1 sur DA signalisation et 3) preuves précliniques que TAAR1 influence la sensibilité aux effets gratifiants et aversifs de l'AM.

En outre, cette proposition abordera des questions qui ont des implications importantes pour comprendre et traiter les patients atteints de MUD, car le récepteur TAAR1 est impliqué dans l'auto-administration de MA. Comme un allèle du gène murin TAAR1 associé à un récepteur inactif entraîne une augmentation de l'apport en MA chez les homozygotes, il est extrêmement important d'étudier la faisabilité de l'exploitation de la variante humaine htaar1.

Les enquêteurs proposent un modèle basé sur cette prémisse qui fait des prédictions vérifiables sur l'interaction du CV avec l'administration chronique et aiguë de MA dans le MUD. Les données préliminaires des investigateurs montrent que le CV provoque une surexpression de TAAR1 en culture cellulaire. La stimulation du récepteur TAAR1 diminue la signalisation dopaminergique dans les réseaux mésocorticolimbique et corticostrié. Les chercheurs proposent que cet effet, associé à l'utilisation chronique de MA, provoque des neuroadaptations qui entraînent une augmentation de la RSFC striato- et corticolimbique ainsi qu'une augmentation du besoin de drogue observé chez les sujets MUD avec CV. Les enquêteurs peuvent tester indirectement l'hypothèse d'une diminution de la libération de DA due à l'expression constante via l'administration de MA. L'effet de l'administration aiguë de MA sur le RSFC chez l'homme n'est pas connu, mais l'administration aiguë de S-amphétamine et de méthylphénidate réduit le RSFC dans les réseaux d'attribution de saillance et de mode par défaut, probablement via une libération accrue de DA. La stimulation de TAAR1 surexprimé devrait atténuer cet effet chez les individus porteurs de CV par rapport au WT. Il n'y a pas de rapports publiés sur les effets neuronaux de l'interaction entre l'administration chronique ou aiguë de MA et le génotype htaar1 chez l'homme, par conséquent, cette proposition représente une occasion unique de déterminer si la réponse RSFC à l'administration aiguë de MA chez l'homme est médiée par le génotype.