A genotípus hatása a nyugalmi állapot kapcsolatára a metamfetamin beadása során (MATAAR)
A metamfetamin-függőség (MA) súlyos egészségügyi probléma az Egyesült Államokban. Jelenleg nincs orvosilag jóváhagyott kezelés az MA-függőségre. További kutatásokra van szükség ahhoz, hogy megértsük, hogyan hat az MA az agyra, és végül orvosi beavatkozásokat fejlesszünk ki az MA-függőség kezelésére. A tanulmány célja, hogy többet megtudjon arról, hogyan hat az MA-használat az agyra az agyban található receptor vizsgálatával, amelyet nyom amin-asszociált receptor 1-nek (TAAR1) neveznek. A kutatók azt remélik, hogy kiderítik, hogy az agyreceptor bizonyos változataival rendelkező egyének másképp reagálnak-e az MA-kezelésre. A TAAR1 receptornak két elterjedt genetikai variációja van egyetlen nukleotid polimorfizmus miatt. Ezek a vad típusú (WT) és egy közös változat (CV). Az előzetes vizsgálatok kimutatták, hogy ezek a változatok eltérő kapcsolódást (nyugalmi állapotú funkcionális kapcsolódást vagy RSFC-t) hoznak létre az MA-használati rendellenességben (MUD) szenvedő egyének agyában, különösen, hogy a CV genotípusú egyének alacsonyabb RSFC-t mutatnak, mint a WT. Ebben a vizsgálatban az MA-t olyan egyéneknek adják be, akiknek MA-használati zavarai vannak, és egészséges kontrollcsoportot kapnak annak érdekében, hogy:
- Határozza meg a CV vs. WT genotípus hatását az RSFC-re és a vágyra krónikus MUD-ban szenvedő és egészséges kontrollcsoportokban.
- Határozza meg az akut metamfetamin vagy placebo hatását a CV és a WT genotípus kölcsönhatására az RSFC-re, a vágyra, a kognitív kontrollra, a figyelemre és a szubjektív tapasztalatokra MUD-ban és egészséges kontrollokban.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
Ez a javaslat meghatározza a humán amin-asszociált receptor 1 (TAAR1) gén egy közös variánsának (CV) szinonim egyetlen nukleotid polimorfizmusának (SNP) hatását a metamfetamin (MA) használatának zavarában szenvedő alanyok idegi és viselkedési válaszaira. MUD) és egészséges kontroll alanyok akut MA-kezelésben részesültek. Az SNP (rs8192620 emberen [GRCh38.p7] A 6. kromoszóma 132 645 140 bp-nél az htaar1-ben, allélgyakoriság 22%) a 288-as aminosavnál található valin kodonban (v288v) az adenin guaninná változásából ered. Az MA erős agonista a TAAR1 receptoron, a dopamin transzporterre és a vezikuláris monoamin transzporterre gyakorolt hatásai mellett. Rágcsálókban a TAAR1 expresszió vagy a nem működő TAAR1 receptor csökkenése a striatális dopamin (DA) jelátvitelének növekedésével jár.
A projekt tudományos előfeltevése 1) olyan előzetes megállapításokon alapul, amelyek alátámasztják azt a modellt, hogy a CV megváltoztatja a striatum RSFC-jét, egy dopaminerg terminális régiót, és a kapcsolódó viselkedést krónikus MUD-ban, 2) közzétett jelentések, amelyek felvázolják a TAAR1 hatását a DA-ra. jelátvitel és 3) preklinikai bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a TAAR1 befolyásolja az MA jutalmazó és averzív hatásaival szembeni érzékenységet.
Ezen túlmenően ez a javaslat olyan kérdésekkel foglalkozik, amelyek fontos hatással vannak a MUD-ban szenvedő betegek megértésére és kezelésére, mivel a TAAR1 receptor szerepet játszik az MA önbeadásában. Mivel a rágcsáló TAAR1 gén inaktív receptorhoz kapcsolódó allélje megnövekedett MA-bevitelhez vezet homozigótákban, kritikus fontosságú az htaar1 humán variáns kiaknázhatóságának tanulmányozása.
A kutatók ezen a feltevésen alapuló modellt javasolnak, amely tesztelhető előrejelzéseket ad a CV és a krónikus és akut MA-kezelés kölcsönhatására vonatkozóan MUD-ban. A kutatók előzetes adatai azt mutatják, hogy a CV a TAAR1 túlzott expresszióját okozza sejttenyészetben. A TAAR1 receptor stimulációja csökkenti a dopaminerg jelátvitelt a mezokortikolimbikus és kortikostriatális hálózatokban. A kutatók azt javasolják, hogy ez a hatás a krónikus MA-használattal összefüggésben olyan neuroadaptációkat okoz, amelyek megnövekedett striato- és kortikolimbikus RSFC-t, valamint fokozott kábítószer-sóvárgást okoznak a CV-vel rendelkező MUD- alanyoknál. A kutatók közvetve tesztelhetik azt a hipotézist, hogy a DA-kibocsátás lecsökkent az MA beadással történő folyamatos expressziója miatt. Az akut MA beadás hatása az RSFC-re emberekben nem ismert, de az S-amfetamin és a metilfenidát akut adagolása csökkenti az RSFC-t a kiemelkedő attribúcióban és az alapértelmezett módú hálózatokban, feltehetően a megnövekedett DA felszabadulás révén. A túlzottan expresszált TAAR1 stimulálása tompítja ezt a hatást CV-t hordozó egyéneknél a WT-hez képest. Nincsenek publikált jelentések sem a krónikus, sem az akut MA beadása és a htaar1 genotípus közötti interakció neurális hatásairól emberekben, ezért ez a javaslat egyedülálló lehetőséget kínál annak meghatározására, hogy az RSFC választ az akut MA beadásra emberben közvetíti-e a genotípus.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 4. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Egyesült Államok, 97239
- Oregon Health and Science University
-
Portland, Oregon, Egyesült Államok, 97204
- Portland VA Medical Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
A felvétel kritériumai:
[Minden csoport]
- 18-55 éves korig
- Homozigóta vagy heterozigóta a hTAAR1 V288V genotípusra, vagy vad típusú a hTAAR1 esetében (az „1. látogatás” szűrési látogatás során meghatározva)
[Meth use group]
- Az alanyok vizeletében pozitív metamfetamin-szűréssel kell rendelkezniük az első látogatás során
- Megfelel a metamfetaminhasználati rendellenesség jelenlegi kritériumainak
- Az alanyoknak legalább 100 mg (nem felírt) metamfetamint kellett volna használniuk heti 5 napon legalább egy évig
- 24 órán keresztül tartózkodik a metamfetamintól a napokon át tartó szkennelések során
[Egészséges önkéntes csoport]
- Legalább egyszeri expozíció stimulánsnak, akár rekreációs, akár vényköteles
Kizárási kritériumok:
[Minden csoport]
- Allergia a stimulánsokra vagy túlérzékenység a múltban stimulánsok szedésére
- Pszichotikus vagy hangulati rendellenesség diagnózisa
- Saját bevallású klausztrofóbia
- Terhes vagy szoptató nők
- Tanulmányi napokon ittasan
- Klinikailag jelentős neurológiai, szív- és érrendszeri, endokrin, vese-, máj- vagy szisztémás betegség, amely veszélyeztetheti a biztonságos részvételt vagy megzavarhatja a kimeneteleket (beleértve a hepatitis C-t, HIV-t, súlyos vérszegénységet vagy májbetegséget)
- A glaukóma története
- Fém a testben, amely ellenjavallt MRI-re, vagy ronthatja a képminőséget
- Stimulánsok, antipszichotikumok vagy Parkinson-kór elleni gyógyszerek jelenlegi vényköteles használata
- Monoamin-oxidáz inhibitorok alkalmazása 14 napon belül
- Szerotonin-újrafelvétel-gátlók, szerotonin-noradrenalin-újrafelvétel-gátlók, triptánok, triciklusos antidepresszánsok, fentanil, lítium, tramadol, triptofán, buspiron, orbáncfű, inzulin, fenotiazinok, guanetidin, savanyító/lúgosító szerek, proto2D-gátló szerek, proto2D6-gátlók alkalmazása
[Meth use group]
- Pozitív vizelet gyógyszerszűrés a vizsgálat bármely pontján (kivéve a metot vagy a marihuánát)
- Bármilyen súlyos szerhasználati zavar az elmúlt 5 évben, kivéve a metamfetaminhasználati zavart vagy a dohányzási zavart
[Egészséges önkéntes csoport]
- Bármilyen súlyos szerhasználati zavar az elmúlt 5 évben, kivéve a dohányzási zavart
- Pozitív vizelet gyógyszerszűrés a vizsgálat bármely pontján (kivéve marihuánát vagy igazolt egészségügyi okokat)
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Diagnosztikai
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Crossover kiosztás
- Maszkolás: Kettős
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Vad típusú (WT) MUD csoport
Vad típusú (WT) csoport: olyan egyedek, akik WT a TAAR1 gén miatt
|
A 2. és 3. viziten az alanyok kiindulási MRI-vizsgálaton esnek át körülbelül 1 órával az egyes vizitek kezdete után, ezt követik a gyógyszer (placebo vagy MA) beadása, majd 1,5 órával egy második vizsgálat.
A vizsgálat résztvevői a két vizsgálati nap egyikén orális adag metamfetamin-hidrokloridot kapnak, a másikon pedig tabletta formájában egy ugyanolyan kinézetű placebót.
A gyógyszertípus véletlenszerűen kerül kiválasztásra a két látogatás között.
A résztvevők testsúlyuknak megfelelően a következő adagokban kapják a metamfetamin-hidrokloridot: 50-60 kg közötti testtömeg esetén 15 mg-os metamfetamin-hidroklorid adagot kapnak.
Hasonlóképpen, 60-80 kg-hoz 20 mg-os adag; 80-100 kg, 25 mg-os adag; és 100+ kg, 30 mg-os adag.
Más nevek:
A vizsgálat résztvevői a két vizsgálati nap egyikén orális adag metamfetamin-hidrokloridot kapnak, a másikon pedig tabletta formájában egy ugyanolyan kinézetű placebót.
A gyógyszertípus véletlenszerűen kerül kiválasztásra a két látogatás között.
|
|
Kísérleti: Vad típusú (WT) egészséges kontrollcsoport
Vad típusú (WT) csoport: olyan egyedek, akik WT a TAAR1 gén miatt
|
A 2. és 3. viziten az alanyok kiindulási MRI-vizsgálaton esnek át körülbelül 1 órával az egyes vizitek kezdete után, ezt követik a gyógyszer (placebo vagy MA) beadása, majd 1,5 órával egy második vizsgálat.
A vizsgálat résztvevői a két vizsgálati nap egyikén orális adag metamfetamin-hidrokloridot kapnak, a másikon pedig tabletta formájában egy ugyanolyan kinézetű placebót.
A gyógyszertípus véletlenszerűen kerül kiválasztásra a két látogatás között.
A résztvevők testsúlyuknak megfelelően a következő adagokban kapják a metamfetamin-hidrokloridot: 50-60 kg közötti testtömeg esetén 15 mg-os metamfetamin-hidroklorid adagot kapnak.
Hasonlóképpen, 60-80 kg-hoz 20 mg-os adag; 80-100 kg, 25 mg-os adag; és 100+ kg, 30 mg-os adag.
Más nevek:
A vizsgálat résztvevői a két vizsgálati nap egyikén orális adag metamfetamin-hidrokloridot kapnak, a másikon pedig tabletta formájában egy ugyanolyan kinézetű placebót.
A gyógyszertípus véletlenszerűen kerül kiválasztásra a két látogatás között.
|
|
Kísérleti: Common Variant (CV) Egészséges Kontroll Csoport
Common Variant (CV) csoport: olyan egyének, akik hetero- vagy homozigóták a TAAR1 gén V288V SNP-jére
|
A 2. és 3. viziten az alanyok kiindulási MRI-vizsgálaton esnek át körülbelül 1 órával az egyes vizitek kezdete után, ezt követik a gyógyszer (placebo vagy MA) beadása, majd 1,5 órával egy második vizsgálat.
A vizsgálat résztvevői a két vizsgálati nap egyikén orális adag metamfetamin-hidrokloridot kapnak, a másikon pedig tabletta formájában egy ugyanolyan kinézetű placebót.
A gyógyszertípus véletlenszerűen kerül kiválasztásra a két látogatás között.
A résztvevők testsúlyuknak megfelelően a következő adagokban kapják a metamfetamin-hidrokloridot: 50-60 kg közötti testtömeg esetén 15 mg-os metamfetamin-hidroklorid adagot kapnak.
Hasonlóképpen, 60-80 kg-hoz 20 mg-os adag; 80-100 kg, 25 mg-os adag; és 100+ kg, 30 mg-os adag.
Más nevek:
A vizsgálat résztvevői a két vizsgálati nap egyikén orális adag metamfetamin-hidrokloridot kapnak, a másikon pedig tabletta formájában egy ugyanolyan kinézetű placebót.
A gyógyszertípus véletlenszerűen kerül kiválasztásra a két látogatás között.
|
|
Kísérleti: Common Variant (CV) MUD Group
Common Variant (CV) csoport: olyan egyének, akik hetero- vagy homozigóták a 288-as aminosavpozícióban előforduló valin kodonra, amelyet V288V-vel, SNP-vel jelöltek a TAAR1 génen
|
A 2. és 3. viziten az alanyok kiindulási MRI-vizsgálaton esnek át körülbelül 1 órával az egyes vizitek kezdete után, ezt követik a gyógyszer (placebo vagy MA) beadása, majd 1,5 órával egy második vizsgálat.
A vizsgálat résztvevői a két vizsgálati nap egyikén orális adag metamfetamin-hidrokloridot kapnak, a másikon pedig tabletta formájában egy ugyanolyan kinézetű placebót.
A gyógyszertípus véletlenszerűen kerül kiválasztásra a két látogatás között.
A résztvevők testsúlyuknak megfelelően a következő adagokban kapják a metamfetamin-hidrokloridot: 50-60 kg közötti testtömeg esetén 15 mg-os metamfetamin-hidroklorid adagot kapnak.
Hasonlóképpen, 60-80 kg-hoz 20 mg-os adag; 80-100 kg, 25 mg-os adag; és 100+ kg, 30 mg-os adag.
Más nevek:
A vizsgálat résztvevői a két vizsgálati nap egyikén orális adag metamfetamin-hidrokloridot kapnak, a másikon pedig tabletta formájában egy ugyanolyan kinézetű placebót.
A gyógyszertípus véletlenszerűen kerül kiválasztásra a két látogatás között.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Funkcionális összekapcsolhatóság nyugalmi mágneses rezonancia képalkotás (MRI) alatt
Időkeret: 1 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és 1,5 órával azt követően a 2. és a 3. vizit alkalmával (placebóra vagy metamfetaminra randomizálva; a 2. és 3. vizit közötti kiürülési időszak legalább 3 nap volt)
|
Pearson korrelációs együtthatót (r) használtunk a kortiko-striatális és intra-striatális funkcionális kapcsolódás kiszámításához nyugalmi állapotban.
Ezeket az r értékeket ezután Fisher-féle Z-pontszámokká alakítottuk át a transzformáció segítségével: z = arctanh(r) = 0,5*ln((1+r)/(1-r)).
A Fisher-féle Z-transzformáció linearizálja a Pearson-korrelációkat, és lehetővé teszi a statisztikai elemzést.
A Z-pontszámok az agyi régiók közötti funkcionális kapcsolódás erősségét és irányát jelzik.
A 0-s Z-pontszám az agyi régiók közötti funkcionális kapcsolódás populációs átlagát jelenti.
A nagyobb Z-pontszámok erősebb kapcsolódást jeleznek (potenciálisan nagyobb aktivációt vagy asszociációt jeleznek), míg a kisebb (negatív) Z-pontszámok gyengébb kapcsolatot jeleznek, ami csökkent szinkronizációra vagy zavart agyműködésre utalhat.
Az átlagtól ±1 szórás feletti vagy alatti Z-pontszámok jelentős eltéréseket jelezhetnek a populáció várható kapcsolódási mintáitól.
|
1 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és 1,5 órával azt követően a 2. és a 3. vizit alkalmával (placebóra vagy metamfetaminra randomizálva; a 2. és 3. vizit közötti kiürülési időszak legalább 3 nap volt)
|
|
A tanulmányi gyógyszer eufória hatásai
Időkeret: 2,5 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és után 1-4 óra között a 2. és 3. viziten (placebóra vagy metamfetaminra randomizálva; a 2. és 3. vizit közötti kimosási időszak legalább 3 nap volt)
|
A Morphine Benzedrine Group (MBG) skála az Addiction Research Center Inventory (ARCI-49) alskálája, egy 49 tételből álló, igaz/hamis tételekből álló kérdőív, amely a vizsgált szer eufórikus hatásait méri.
Az MBG skála 0 és 16 között mozog, a magasabb számok nagyobb eufóriát jeleznek.
A kérdőívet óránként adtuk be négy órán keresztül a vizsgálati gyógyszer beadását követően, és ez idő alatt a legmagasabb pontszámot a gyógyszer beadása utáni pontszámnak tekintjük.
|
2,5 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és után 1-4 óra között a 2. és 3. viziten (placebóra vagy metamfetaminra randomizálva; a 2. és 3. vizit közötti kimosási időszak legalább 3 nap volt)
|
|
A vágyat a Stimuláns Sóvárgás Kérdőívvel értékelték (STCQ)
Időkeret: 2 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és 3 órával azután a 2. és a 3. vizit alkalmával (placebóra vagy metamfetaminra randomizálva; a 2. és 3. vizit közötti kiürülési időszak legalább 3 nap volt)
|
A metamfetamin iránti vágyat a Stimulant Craving Questionnaire (STCQ) segítségével értékelték, amely egy 10 tételből álló önbevallási mérőszám, amely hétfokú skálát használ, a válaszok 0-tól ("egyáltalán nem értek egyet") 6-ig ("teljesen egyetértek") terjedtek. ").
Az összetett pontszámot úgy számították ki, hogy a 4. és 7. pont fordított pontozása után mind a 10 elemre adott válaszokat átlagolták. A pontszámok 0-tól 6-ig terjednek, és a magasabb pontszámok nagyobb metamfetamin utáni vágyat jeleznek.
|
2 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és 3 órával azután a 2. és a 3. vizit alkalmával (placebóra vagy metamfetaminra randomizálva; a 2. és 3. vizit közötti kiürülési időszak legalább 3 nap volt)
|
|
Kognitív funkció
Időkeret: 2 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és 3 órával azután a 2. és a 3. vizit alkalmával (placebóra vagy metamfetaminra randomizálva; a 2. és 3. vizit közötti kiürülési időszak legalább 3 nap volt)
|
Két számítógépes tesztet végeztek annak mérésére, hogy az egyes gyógyszeres beavatkozások hogyan befolyásolják a kognitív működést.
Az elvégzett tesztek közé tartozott a Rapid Visual Information Processing Task (RVIPT), a kitartó figyelem 6 perces tesztje, amelyben a résztvevőket felkérik a számjegyek célsorozatainak észlelésére, valamint a Digit Symbol Substitution Task (DSST), egy 2 perces pszichomotoros sebesség és kitartott figyelem, amely számjegy-szimbólum párokból, majd egy számjegylistából áll, ahol az alany a lehető leggyorsabban azonosítja az egyes számjegyeknek megfelelő szimbólumokat.
A megengedett időn belüli helyes válaszok számát mérik.
Mindkét feladat magasabb pontszáma jobb teljesítményt jelez.
|
2 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és 3 órával azután a 2. és a 3. vizit alkalmával (placebóra vagy metamfetaminra randomizálva; a 2. és 3. vizit közötti kiürülési időszak legalább 3 nap volt)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Metamfetamin koncentráció a nyálban (ng/ml)
Időkeret: 2,5 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és 3 órával azután a 2. és a 3. viziten (placebóra vagy metamfetaminra randomizálva; a 2. és 3. vizit közötti kimosódási időszak legalább 3 nap volt)
|
A metamfetamin koncentrációjának vizsgálatához nyálmintákat vettünk
|
2,5 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és 3 órával azután a 2. és a 3. viziten (placebóra vagy metamfetaminra randomizálva; a 2. és 3. vizit közötti kimosódási időszak legalább 3 nap volt)
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: William Hoffman, MD, PhD, Oregon Health and Science University
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Autonóm ügynökök
- Perifériás idegrendszeri szerek
- Neurotranszmitter szerek
- Membrán transzport modulátorok
- Adrenerg szerek
- Központi idegrendszeri stimulánsok
- Dopaminfelvétel gátlók
- Neurotranszmitter felvétel gátlók
- Dopamin szerek
- Adrenerg felvétel gátlók
- Szimpatomimetikumok
- Metamfetamin
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 17932
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .