Effekter av genotype på hviletilstandstilkobling under metamfetaminadministrasjon (MATAAR)
Avhengighet av metamfetamin (MA) er et alvorlig helseproblem i USA. Akkurat nå er det ingen medisinsk godkjent behandling for MA-avhengighet. Mer forskning er nødvendig for å forstå hvordan MA påvirker hjernen og til slutt utvikle medisinske intervensjoner for MA-avhengighet. Formålet med studien er å lære mer om hvordan MA-bruk påvirker hjernen ved å undersøke en reseptor i hjernen som kalles sporaminassosiert reseptor 1 (TAAR1). Etterforskerne håper å finne ut om individer med visse versjoner av hjernereseptoren reagerer annerledes når de får MA. TAAR1-reseptoren har to utbredte genetiske variasjoner på grunn av en enkelt nukleotidpolymorfisme. Dette er villtypen (WT) og en vanlig variant (CV). Foreløpige studier har vist at disse variantene produserer forskjellig tilkobling (funksjonell tilkobling i hviletilstand eller RSFC) i hjernen til individer med MA-bruksforstyrrelse (MUD), spesielt at individer med CV-genotypen viser lavere RSFC enn WT. I denne studien vil MA bli administrert til personer med MA-bruksforstyrrelse og friske kontroller for å:
- Bestem påvirkningen av CV vs. WT genotype på RSFC og craving hos individer med kronisk MUD og friske kontroller.
- Bestem effekten av akutt metamfetamin eller placeboadministrasjon på interaksjonen av CV vs WT genotype på RSFC, trang, kognitiv kontroll, oppmerksomhet og subjektiv opplevelse i MUD og friske kontroller.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Dette forslaget vil bestemme effekten av en vanlig variant (CV) synonym enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP) av genet for den humane sporaminassosierte reseptoren 1 (TAAR1) på den nevrale og atferdsmessige responsen til personer med metamfetamin (MA) bruksforstyrrelse ( MUD) og friske kontrollpersoner til akutt MA-administrasjon. SNP (rs8192620 på menneskelig [GRCh38.p7] kromosom 6 ved 132 645 140 bp i htaar1, allelfrekvens 22 %) skyldes en endring av adenin til guanin i et valinkodon ved aminosyre 288 (v288v). MA er en potent agonist ved TAAR1-reseptoren, i tillegg til dens virkning på dopamintransportøren og den vesikulære monoamintransportøren. Hos gnagere er en reduksjon i TAAR1-ekspresjon eller ikke-funksjonell TAAR1-reseptor assosiert med en økning i striatal dopamin (DA) signalering.
Det vitenskapelige premisset for dette prosjektet er basert på 1) foreløpige funn som støtter en modell om at CV endrer RSFC av striatum, en dopaminerg terminal region, og assosiert atferd i kronisk MUD, 2) publiserte rapporter som avgrenser effekten av TAAR1 på DA signalering og 3) preklinisk bevis på at TAAR1 påvirker følsomhet for givende og aversive effekter av MA.
Videre vil dette forslaget ta for seg spørsmål som har viktige implikasjoner for forståelse og behandling av pasienter med MUD, da TAAR1-reseptoren er implisert i MA-selvadministrasjon. Siden en allel av det murine TAAR1-genet assosiert med en inaktiv reseptor fører til økt MA-inntak i homozygoter, er det kritisk viktig å studere muligheten for å utnytte human variant htaar1.
Etterforskerne foreslår en modell basert på dette premisset som gir testbare spådommer om interaksjonen mellom CV og kronisk og akutt MA-administrasjon i MUD. Etterforskernes foreløpige data viser at CV forårsaker overekspresjon av TAAR1 i cellekultur. Stimulering av TAAR1-reseptoren reduserer dopaminerg signalering i mesokortikolimbiske og kortikostriatale nettverk. Etterforskerne foreslår at denne effekten i forbindelse med kronisk MA-bruk forårsaker nevroadaptasjoner som resulterer i økt striato- og kortikolimbisk RSFC samt økt trang til medikamenter observert hos MUD-personer med CV. Etterforskerne kan indirekte teste hypotesen om redusert DA-frigjøring på grunn av stadig uttrykk via MA-administrasjon. Effekten av akutt MA-administrasjon på RSFC hos mennesker er ikke kjent, men akutt administrering av S-amfetamin og metylfenidat reduserer RSFC i fremtredende attribusjon og standardmodusnettverk, antagelig via økt DA-frigjøring. Stimulering av overuttrykt TAAR1 bør sløve denne effekten hos CV-bærende individer sammenlignet med WT. Det er ingen publiserte rapporter om nevrale effekter av interaksjonen mellom enten kronisk eller akutt MA-administrasjon og htaar1-genotype hos mennesker, derfor representerer dette forslaget en unik mulighet til å bestemme om RSFC-responsen på akutt MA-administrasjon hos mennesker er mediert av genotype.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Forente stater, 97239
- Oregon Health and Science University
-
Portland, Oregon, Forente stater, 97204
- Portland VA Medical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Kriterier for inkludering:
[Alle grupper]
- 18 til 55 år
- Homozygot eller heterozygot for hTAAR1 V288V genotypen eller villtype for hTAAR1 (bestemt under screeningbesøk "Besøk 1")
[Meth use group]
- Forsøkspersonene må ha en positiv undersøkelse av urinmedisin for metamfetamin under besøk en
- Oppfyller gjeldende kriterier for metamfetaminbruksforstyrrelse
- Forsøkspersonene skal ha brukt minst 100 mg metamfetamin (ikke foreskrevet), 5 dager i uken i minst ett år
- Avholdende fra metamfetamin i 24 timer på dager med skanning
[Sunn frivillig gruppe]
- Minst én eksponering for et sentralstimulerende middel, enten rekreasjonsmessig eller foreskrevet
Kriterier for ekskludering:
[Alle grupper]
- Allergi mot sentralstimulerende midler eller overfølsomhet for å ta et sentralstimulerende middel tidligere
- Diagnose av en psykotisk eller stemningslidelse
- Selvrapportert klaustrofobi
- Kvinner som er gravide eller ammer
- Beruset på studiedager
- Klinisk signifikant nevrologisk, kardiovaskulær, endokrin, nyre-, lever- eller systemisk sykdom som kan kompromittere sikker deltakelse eller forvirre utfall (inkludert hepatitt C, HIV, alvorlig anemi eller leversykdom)
- Historie om glaukom
- Metall i kroppen som er kontraindisert for MR eller ville kompromittere bildekvaliteten
- Nåværende reseptbelagte bruk av sentralstimulerende midler, antipsykotiske legemidler eller anti-Parkinson-medisiner
- Bruk av monoaminoksidasehemmere innen 14 dager
- Bruk av serotonin-reopptakshemmere, serotonin-noradrenalin-reopptakshemmere, triptaner, trisykliske antidepressiva, Fentanyl, litium, tramadol, tryptofan, buspiron, johannesurt, insulin, fenotiaziner, guanethidin, forsurende midler/al CY-inhibitorer, pumpe-2-inhibitorer.
[Meth use group]
- Positiv urinmedisinundersøkelse når som helst under studien (bortsett fra meth eller marihuana)
- Anamnese med alvorlige rusforstyrrelser i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra metamfetaminbruksforstyrrelser eller tobakksforstyrrelser
[Sunn frivillig gruppe]
- Anamnese med alvorlige rusforstyrrelser i løpet av de siste 5 årene bortsett fra tobakksforstyrrelser
- Positiv urinmedisinundersøkelse på ethvert tidspunkt i studien (bortsett fra marihuana eller av bekreftede medisinske årsaker)
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Wild Type (WT) MUD Group
Villtype (WT) gruppe: individer som er WT for TAAR1-genet
|
Ved besøk 2 og 3 vil forsøkspersonene gjennomgå en baseline MR-skanning omtrent 1 time etter starten av hvert besøk etterfulgt av medikamentadministrering (placebo eller MA) og en andre skanning 1,5 time etter det.
Studiedeltakere vil motta en oral dose metamfetaminhydroklorid på en av to skannedager og en placebo som ser identisk ut i tablettform på den andre skannedagen.
Medikamenttype vil bli randomisert mellom de to besøkene.
Deltakerne vil motta følgende doser metamfetaminhydroklorid i henhold til vekten: hvis vekten er mellom 50-60 kg, vil 15 mg dose metamfetaminhydroklorid bli administrert.
Tilsvarende, for 60-80 kg, 20 mg dose; 80-100 kg, 25 mg dose; og 100+ kg, 30 mg dose.
Andre navn:
Studiedeltakere vil motta en oral dose metamfetaminhydroklorid på en av to skannedager og en placebo som ser identisk ut i tablettform på den andre skannedagen.
Medikamenttype vil bli randomisert mellom de to besøkene.
|
|
Eksperimentell: Villtype (WT) sunn kontrollgruppe
Villtype (WT) gruppe: individer som er WT for TAAR1-genet
|
Ved besøk 2 og 3 vil forsøkspersonene gjennomgå en baseline MR-skanning omtrent 1 time etter starten av hvert besøk etterfulgt av medikamentadministrering (placebo eller MA) og en andre skanning 1,5 time etter det.
Studiedeltakere vil motta en oral dose metamfetaminhydroklorid på en av to skannedager og en placebo som ser identisk ut i tablettform på den andre skannedagen.
Medikamenttype vil bli randomisert mellom de to besøkene.
Deltakerne vil motta følgende doser metamfetaminhydroklorid i henhold til vekten: hvis vekten er mellom 50-60 kg, vil 15 mg dose metamfetaminhydroklorid bli administrert.
Tilsvarende, for 60-80 kg, 20 mg dose; 80-100 kg, 25 mg dose; og 100+ kg, 30 mg dose.
Andre navn:
Studiedeltakere vil motta en oral dose metamfetaminhydroklorid på en av to skannedager og en placebo som ser identisk ut i tablettform på den andre skannedagen.
Medikamenttype vil bli randomisert mellom de to besøkene.
|
|
Eksperimentell: Felles variant (CV) Healthy Control Group
Vanlig variant (CV) gruppe: individer som er hetero- eller homozygote for V288V SNP på TAAR1-genet
|
Ved besøk 2 og 3 vil forsøkspersonene gjennomgå en baseline MR-skanning omtrent 1 time etter starten av hvert besøk etterfulgt av medikamentadministrering (placebo eller MA) og en andre skanning 1,5 time etter det.
Studiedeltakere vil motta en oral dose metamfetaminhydroklorid på en av to skannedager og en placebo som ser identisk ut i tablettform på den andre skannedagen.
Medikamenttype vil bli randomisert mellom de to besøkene.
Deltakerne vil motta følgende doser metamfetaminhydroklorid i henhold til vekten: hvis vekten er mellom 50-60 kg, vil 15 mg dose metamfetaminhydroklorid bli administrert.
Tilsvarende, for 60-80 kg, 20 mg dose; 80-100 kg, 25 mg dose; og 100+ kg, 30 mg dose.
Andre navn:
Studiedeltakere vil motta en oral dose metamfetaminhydroklorid på en av to skannedager og en placebo som ser identisk ut i tablettform på den andre skannedagen.
Medikamenttype vil bli randomisert mellom de to besøkene.
|
|
Eksperimentell: Common Variant (CV) MUD Group
Vanlig variant (CV) gruppe: individer som er hetero- eller homozygote for valinkodonet som forekommer i aminosyreposisjon 288, betegnet V288V, SNP på TAAR1-genet
|
Ved besøk 2 og 3 vil forsøkspersonene gjennomgå en baseline MR-skanning omtrent 1 time etter starten av hvert besøk etterfulgt av medikamentadministrering (placebo eller MA) og en andre skanning 1,5 time etter det.
Studiedeltakere vil motta en oral dose metamfetaminhydroklorid på en av to skannedager og en placebo som ser identisk ut i tablettform på den andre skannedagen.
Medikamenttype vil bli randomisert mellom de to besøkene.
Deltakerne vil motta følgende doser metamfetaminhydroklorid i henhold til vekten: hvis vekten er mellom 50-60 kg, vil 15 mg dose metamfetaminhydroklorid bli administrert.
Tilsvarende, for 60-80 kg, 20 mg dose; 80-100 kg, 25 mg dose; og 100+ kg, 30 mg dose.
Andre navn:
Studiedeltakere vil motta en oral dose metamfetaminhydroklorid på en av to skannedager og en placebo som ser identisk ut i tablettform på den andre skannedagen.
Medikamenttype vil bli randomisert mellom de to besøkene.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Funksjonell tilkobling under hviletilstand Magnetic Resonance Imaging (MRI)
Tidsramme: 1 time før og 1,5 timer etter studiemedisinadministrasjon ved besøk 2 og besøk 3 (randomisert til placebo eller metamfetamin; utvaskingsperioden mellom besøk 2 og 3 var minst 3 dager)
|
Pearson korrelasjonskoeffisient (r) ble brukt til å beregne kortiko-striatal og intra-striatal funksjonell tilkobling under hviletilstand.
Disse r-verdiene ble deretter konvertert til Fishers Z-score ved hjelp av transformasjonen: z = arctanh(r) = 0,5*ln((1+r)/(1-r)).
Fishers Z-transformasjon lineariserer Pearson-korrelasjoner og tillater statistisk analyse.
Z-skårene representerer styrken og retningen til funksjonell tilkobling mellom hjerneregioner.
En Z-score på 0 representerer populasjonsgjennomsnittet for funksjonell tilkobling mellom hjerneregioner.
Større Z-score indikerer sterkere tilkobling (potensielt indikerer større aktivering eller assosiasjon), mens mindre (negative) Z-score indikerer svakere tilkobling, noe som kan tyde på redusert synkronisering eller forstyrret hjernefunksjon.
Z-score over eller under ±1 standardavvik fra gjennomsnittet kan indikere merkbare avvik fra de forventede tilkoblingsmønstrene i populasjonen.
|
1 time før og 1,5 timer etter studiemedisinadministrasjon ved besøk 2 og besøk 3 (randomisert til placebo eller metamfetamin; utvaskingsperioden mellom besøk 2 og 3 var minst 3 dager)
|
|
Euphoria Effects of Study Drug
Tidsramme: 2,5 timer før og mellom 1-4 timer etter administrering av studiemedisin ved besøk 2 og besøk 3 (randomisert til placebo eller metamfetamin; utvaskingsperioden mellom besøk 2 og 3 var minst 3 dager)
|
Morfinbenzedringruppe-skalaen (MBG) er en underskala av Addiction Research Center Inventory (ARCI-49), et spørreskjema med 49 elementer som består av sanne/falske elementer, som måler de euforiske effektene av studiemedikamentet.
MBG-skalaen varierer fra 0-16 med høyere tall som indikerer mer eufori.
Spørreskjemaet ble administrert hver time i fire timer etter studiemedikamentadministrering, og den høyeste poengsummen i løpet av denne tiden regnes som poengsummen etter legemiddeladministrering.
|
2,5 timer før og mellom 1-4 timer etter administrering av studiemedisin ved besøk 2 og besøk 3 (randomisert til placebo eller metamfetamin; utvaskingsperioden mellom besøk 2 og 3 var minst 3 dager)
|
|
Craving vurdert med stimulerende craving Questionnaire (STCQ)
Tidsramme: 2 timer før og 3 timer etter administrasjon av studiemedisin ved besøk 2 og besøk 3 (randomisert til placebo eller metamfetamin; utvaskingsperioden mellom besøk 2 og 3 var minst 3 dager)
|
Nåværende sug etter metamfetamin ble vurdert ved hjelp av Stimulant Craving Questionnaire (STCQ), som er et 10-elements selvrapporteringsmål som bruker en syv-punkts skala, med svar fra 0 ("helt uenig") til 6 ("helt enig") ").
En sammensatt poengsum ble beregnet ved å beregne et gjennomsnitt av svarene for alle 10 elementene etter omvendt poengsum på punktene 4 og 7. Poengsummene varierer fra 0 til 6 med høyere poengsum som representerer høyere sug etter metamfetamin.
|
2 timer før og 3 timer etter administrasjon av studiemedisin ved besøk 2 og besøk 3 (randomisert til placebo eller metamfetamin; utvaskingsperioden mellom besøk 2 og 3 var minst 3 dager)
|
|
Kognitiv funksjon
Tidsramme: 2 timer før og 3 timer etter studiemedikamentadministrasjon ved besøk 2 og besøk 3 (randomisert til placebo eller metamfetamin; utvaskingsperioden mellom besøk 2 og 3 var minst 3 dager)
|
To datamaskintester ble administrert for å måle hvordan hver medikamentintervensjon påvirker kognitiv funksjon.
Testene som ble administrert inkluderer Rapid Visual Information Processing Task (RVIPT), en 6-minutters test av vedvarende oppmerksomhet der deltakerne blir bedt om å oppdage målsekvenser av sifre og Digit Symbol Substitution Task (DSST), en 2-minutters test av psykomotorisk hastighet og vedvarende oppmerksomhet bestående av siffer-symbol-par etterfulgt av en liste med siffer hvor subjektet identifiserer symbolet som tilsvarer hvert siffer så raskt som mulig.
Antall korrekte svar innenfor tillatt tid måles.
Høyere poengsum på begge oppgavene indikerer bedre ytelse.
|
2 timer før og 3 timer etter studiemedikamentadministrasjon ved besøk 2 og besøk 3 (randomisert til placebo eller metamfetamin; utvaskingsperioden mellom besøk 2 og 3 var minst 3 dager)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Metamfetaminkonsentrasjon i spytt (ng/ml)
Tidsramme: 2,5 timer før og 3 timer etter studielegemiddeladministrasjon ved besøk 2 og besøk 3 (randomisert til placebo eller metamfetamin; utvaskingsperioden mellom besøk 2 og 3 var minst 3 dager)
|
Spyttprøver ble tatt for å teste konsentrasjonen av metamfetaminnivåer
|
2,5 timer før og 3 timer etter studielegemiddeladministrasjon ved besøk 2 og besøk 3 (randomisert til placebo eller metamfetamin; utvaskingsperioden mellom besøk 2 og 3 var minst 3 dager)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: William Hoffman, MD, PhD, Oregon Health and Science University
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Autonome agenter
- Agenter i det perifere nervesystemet
- Nevrotransmittere agenter
- Membrantransportmodulatorer
- Adrenerge midler
- Sentralnervesystemstimulerende midler
- Dopaminopptakshemmere
- Nevrotransmitter opptakshemmere
- Dopaminmidler
- Adrenerge opptakshemmere
- Sympatomimetikk
- Metamfetamin
Andre studie-ID-numre
- 17932
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .