Влияние генотипа на связь в состоянии покоя во время приема метамфетамина (MATAAR)

Это предложение определит влияние общего варианта (CV) синонимического однонуклеотидного полиморфизма (SNP) гена человеческого рецептора 1, связанного с следовыми аминами (TAAR1), на нервную и поведенческую реакцию субъектов с расстройством, связанным с употреблением метамфетамина (MA) ( MUD) и здоровые контрольные субъекты, получавшие острое введение MA. SNP (rs8192620 человека [GRCh38.p7] хромосома 6 размером 132 645 140 п.н. в htaar1, частота аллелей 22%) возникает в результате замены аденина на гуанин в кодоне валина в аминокислоте 288 (v288v). МА является мощным агонистом рецептора TAAR1 в дополнение к его действию на переносчик дофамина и везикулярный переносчик моноаминов. У грызунов снижение экспрессии TAAR1 или нефункционального рецептора TAAR1 связано с усилением передачи сигналов дофамина (DA) в полосатом теле.

Научная предпосылка этого проекта основана на 1) предварительных выводах, подтверждающих модель того, что CV изменяет RSFC полосатого тела, дофаминергическую терминальную область и связанное с этим поведение при хроническом MUD, 2) опубликованных отчетах, описывающих влияние TAAR1 на DA. передача сигналов и 3) доклинические доказательства того, что TAAR1 влияет на чувствительность к вознаграждающим и отталкивающим эффектам MA.

Кроме того, в этом предложении будут рассмотрены вопросы, которые имеют важное значение для понимания и лечения пациентов с MUD, поскольку рецептор TAAR1 участвует в самостоятельном введении МА. Поскольку аллель мышиного гена TAAR1, связанная с неактивным рецептором, приводит к повышенному потреблению MA у гомозигот, критически важно изучить возможность использования человеческого варианта htaar1.

Исследователи предлагают модель, основанную на этой предпосылке, которая делает проверяемые прогнозы о взаимодействии CV с хроническим и острым введением MA в MUD. Предварительные данные исследователей показывают, что CV вызывает сверхэкспрессию TAAR1 в клеточной культуре. Стимуляция рецептора TAAR1 снижает дофаминергическую передачу сигналов в мезокортиколимбической и кортикостриарной сетях. Исследователи предполагают, что этот эффект в сочетании с хроническим использованием МА вызывает нейроадаптацию, которая приводит к увеличению стриато- и кортиколимбического RSFC, а также к усилению влечения к наркотикам, наблюдаемому у субъектов MUD с CV. Исследователи могут косвенно проверить гипотезу о снижении высвобождения DA из-за постоянной экспрессии при введении MA. Влияние однократного введения MA на RSFC у людей неизвестно, но однократное введение S-амфетамина и метилфенидата снижает RSFC в сетях атрибуции значимости и режима по умолчанию, предположительно, за счет увеличения высвобождения DA. Стимуляция сверхэкспрессированного TAAR1 должна притуплять этот эффект у носителей CV по сравнению с WT. Нет опубликованных отчетов о нервных эффектах взаимодействия между хроническим или острым введением МА и генотипом htaar1 у людей, поэтому это предложение представляет собой уникальную возможность определить, опосредуется ли ответ RSFC на острое введение МА у людей генотипом.