메탐페타민 투여 중 휴식 상태 연결성에 대한 유전자형의 영향 (MATAAR)
메탐페타민(MA) 중독은 미국에서 심각한 건강 문제입니다. 현재 MA 의존에 대해 의학적으로 승인된 치료법은 없습니다. MA가 뇌에 미치는 영향을 이해하고 궁극적으로 MA 중독에 대한 의료 개입을 개발하려면 더 많은 연구가 필요합니다. 이 연구의 목적은 미량 아민 관련 수용체 1(TAAR1)이라는 뇌의 수용체를 조사하여 MA 사용이 뇌에 미치는 영향에 대해 자세히 알아보는 것입니다. 연구자들은 특정 버전의 뇌 수용체를 가진 개인이 MA를 받았을 때 다르게 반응하는지 알아내기를 바라고 있습니다. TAAR1 수용체는 단일 뉴클레오티드 다형성으로 인해 두 가지 널리 퍼진 유전적 변이를 가지고 있습니다. 이들은 야생형(WT)과 공통 변종(CV)입니다. 예비 연구에서는 이러한 변이가 MA 사용 장애(MUD)가 있는 개인의 뇌에서 서로 다른 연결성(휴식 상태 기능적 연결성 또는 RSFC)을 생성하는 것으로 나타났습니다. 특히 CV 유전자형을 가진 개인은 WT보다 낮은 RSFC를 나타냅니다. 이 연구에서 MA는 다음을 위해 MA 사용 장애 및 건강한 통제가 있는 개인에게 투여됩니다.
- 만성 MUD 및 건강한 대조군을 가진 개인의 RSFC 및 갈망에 대한 CV 대 WT 유전자형의 영향을 결정합니다.
- MUD 및 건강한 대조군에서 RSFC, 갈망, 인지 조절, 주의 및 주관적 경험에 대한 CV 대 WT 유전자형의 상호작용에 대한 급성 메스암페타민 또는 위약 투여의 효과를 결정합니다.
연구 개요
상세 설명
이 제안은 메스암페타민(MA) 사용 장애가 있는 피험자의 신경 및 행동 반응에 대한 인간 미량 아민 관련 수용체 1(TAAR1)에 대한 유전자의 공통 변이(CV) 동의어 단일 염기 다형성(SNP)의 효과를 결정할 것입니다. MUD) 및 급성 MA 투여에 대한 건강한 대조군 대상. 인간의 SNP(rs8192620[GRCh38.p7]) htaar1의 132,645,140bp에서 염색체 6, 대립유전자 빈도 22%)는 아미노산 288(v288v)에서 발린 코돈의 아데닌이 구아닌으로 변화한 결과입니다. MA는 도파민 수송체 및 소포 모노아민 수송체에서의 작용 외에도 TAAR1 수용체의 강력한 작용제입니다. 설치류에서 TAAR1 발현 또는 비기능성 TAAR1 수용체의 감소는 선조체 도파민(DA) 신호 전달의 증가와 관련이 있습니다.
이 프로젝트의 과학적 전제는 1) CV가 선조체의 RSFC, 도파민성 말단 영역 및 만성 MUD의 관련 행동을 변경한다는 모델을 뒷받침하는 예비 연구 결과, 2) DA에 대한 TAAR1의 효과를 설명하는 발표된 보고서를 기반으로 합니다. 신호 및 3) TAAR1이 MA의 보상 및 혐오 효과에 대한 민감도에 영향을 미친다는 전임상 증거.
또한, 이 제안은 TAAR1 수용체가 MA 자가 투여와 관련되어 있기 때문에 MUD 환자를 이해하고 치료하는 데 중요한 의미가 있는 질문을 다룰 것입니다. 비활성 수용체와 관련된 뮤린 TAAR1 유전자의 대립유전자가 동형접합체에서 MA 섭취를 증가시키기 때문에 인간 변이체 htaar1을 이용할 가능성을 연구하는 것이 매우 중요합니다.
연구자들은 MUD에서 만성 및 급성 MA 투여와 CV의 상호작용에 대한 테스트 가능한 예측을 만드는 이 전제에 기반한 모델을 제안합니다. 조사관의 예비 데이터는 CV가 세포 배양에서 TAAR1의 과발현을 유발한다는 것을 보여줍니다. TAAR1 수용체의 자극은 mesocorticolimbic 및 corticostriatal 네트워크에서 도파민 신호를 감소시킵니다. 연구자들은 이 효과가 만성 MA 사용과 함께 신경적응을 일으켜 선조체 및 피질 변연계 RSFC를 증가시킬 뿐만 아니라 CV가 있는 MUD 피험자에서 관찰되는 약물 갈망을 증가시킨다고 제안합니다. 연구자들은 MA 투여를 통한 적-발현으로 인한 감소된 DA 방출의 가설을 간접적으로 테스트할 수 있습니다. 인간의 RSFC에 대한 급성 MA 투여의 효과는 알려져 있지 않지만 S-암페타민 및 메틸페니데이트의 급성 투여는 아마도 증가된 DA 방출을 통해 돌출 속성 및 기본 모드 네트워크에서 RSFC를 감소시킵니다. 과발현된 TAAR1의 자극은 WT에 비해 개인을 보유하는 CV에서 이 효과를 둔화시켜야 합니다. 인간의 만성 또는 급성 MA 투여와 htaar1 유전자형 사이의 상호 작용의 신경 효과에 대한 발표된 보고서는 없으므로 이 제안은 인간의 급성 MA 투여에 대한 RSFC 반응이 유전자형에 의해 매개되는지 여부를 결정할 수 있는 독특한 기회를 나타냅니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Oregon
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Portland, Oregon, 미국, 97239
- Oregon Health and Science University
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Portland, Oregon, 미국, 97204
- Portland VA Medical Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
[모든 그룹]
- 18~55세
- hTAAR1 V288V 유전자형에 대한 동형접합 또는 이형접합 또는 hTAAR1에 대한 야생형(스크리닝 방문 "방문 1" 중에 결정됨)
[필로폰 사용 그룹]
- 피험자는 방문 1 동안 메스암페타민에 대해 양성 소변 약물 선별 검사를 받아야 합니다.
- 메탐페타민 사용 장애에 대한 현재 기준을 충족합니다.
- 피험자는 최소 1년 동안 주 5일, 최소 100mg의 메스암페타민(처방되지 않음)을 사용하고 있어야 합니다.
- 스캔 일수에 24시간 동안 메스암페타민을 금함
[건강봉사단]
- 레크리에이션 또는 처방된 각성제에 적어도 한 번 노출
제외 기준:
[모든 그룹]
- 각성제에 대한 알레르기 또는 과거 각성제 복용에 대한 과민증
- 정신병 또는 기분 장애의 진단
- 자가보고 밀실 공포증
- 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성
- 공부하는 날에 취해
- 임상적으로 중요한 신경학적, 심혈관, 내분비, 신장, 간 또는 전신 질환으로 안전한 참여를 위태롭게 하거나 결과를 혼란스럽게 할 수 있음(C형 간염, HIV, 중증 빈혈 또는 간 질환 포함)
- 녹내장의 역사
- MRI에 금기이거나 이미지 품질을 손상시킬 수 있는 체내 금속
- 각성제, 항정신병 약물 또는 항파킨슨병 약물의 현재 처방 사용
- 14일 이내 모노아민 옥시다제 억제제 사용
- 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제, 트립탄, 삼환계 항우울제, 펜타닐, 리튬, 트라마돌, 트립토판, 부스피론, 세인트 존스 워트, 인슐린, 페노티아진, 구아네티딘, 산성화/알칼리화제, CYP2D6 억제제, 양성자 펌프 억제제
[필로폰 사용 그룹]
- 연구 중 어느 시점에서나 양성 소변 약물 스크리닝(필로폰 또는 마리화나 제외)
- 메스암페타민 사용 장애 또는 담배 사용 장애를 제외한 지난 5년 이내에 심각한 물질 사용 장애의 병력
[건강봉사단]
- 담배 사용 장애를 제외한 지난 5년 이내에 심각한 물질 사용 장애의 병력
- 연구의 모든 시점에서 양성 소변 약물 스크리닝(마리화나 또는 확인된 의학적 이유 제외)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 특수 증상
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 야생형(WT) MUD 그룹
야생형(WT) 그룹: TAAR1 유전자에 대해 WT인 개체
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2차 및 3차 방문에서 피험자는 각 방문 시작 약 1시간 후 기본 MRI 스캔을 받은 후 약물 투여(위약 또는 MA) 및 그 후 1.5시간 후에 두 번째 스캔을 받게 됩니다.
연구 참가자는 2일 중 하루에 염산 메스암페타민을 경구 복용하고 다른 날에는 정제 형태의 동일하게 보이는 위약을 받게 됩니다.
약물 유형은 두 방문 사이에 무작위로 지정됩니다.
참가자는 체중에 따라 다음 용량의 염산 메스암페타민을 투여받습니다. 체중이 50-60kg 사이인 경우 15mg의 염산 메스암페타민이 투여됩니다.
마찬가지로, 60-80kg의 경우 20mg 용량; 80-100kg, 25mg 용량; 및 100+ kg, 30 mg 용량.
다른 이름들:
연구 참가자는 2일 중 하루에 염산 메스암페타민을 경구 복용하고 다른 날에는 정제 형태의 동일하게 보이는 위약을 받게 됩니다.
약물 유형은 두 방문 사이에 무작위로 지정됩니다.
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실험적: 야생형(WT) 건강한 대조군
야생형(WT) 그룹: TAAR1 유전자에 대해 WT인 개체
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2차 및 3차 방문에서 피험자는 각 방문 시작 약 1시간 후 기본 MRI 스캔을 받은 후 약물 투여(위약 또는 MA) 및 그 후 1.5시간 후에 두 번째 스캔을 받게 됩니다.
연구 참가자는 2일 중 하루에 염산 메스암페타민을 경구 복용하고 다른 날에는 정제 형태의 동일하게 보이는 위약을 받게 됩니다.
약물 유형은 두 방문 사이에 무작위로 지정됩니다.
참가자는 체중에 따라 다음 용량의 염산 메스암페타민을 투여받습니다. 체중이 50-60kg 사이인 경우 15mg의 염산 메스암페타민이 투여됩니다.
마찬가지로, 60-80kg의 경우 20mg 용량; 80-100kg, 25mg 용량; 및 100+ kg, 30 mg 용량.
다른 이름들:
연구 참가자는 2일 중 하루에 염산 메스암페타민을 경구 복용하고 다른 날에는 정제 형태의 동일하게 보이는 위약을 받게 됩니다.
약물 유형은 두 방문 사이에 무작위로 지정됩니다.
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실험적: 공통 변형(CV) 건강한 대조군
CV(Common Variant) 그룹: TAAR1 유전자의 V288V SNP에 대해 이형 또는 동형접합인 개체
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2차 및 3차 방문에서 피험자는 각 방문 시작 약 1시간 후 기본 MRI 스캔을 받은 후 약물 투여(위약 또는 MA) 및 그 후 1.5시간 후에 두 번째 스캔을 받게 됩니다.
연구 참가자는 2일 중 하루에 염산 메스암페타민을 경구 복용하고 다른 날에는 정제 형태의 동일하게 보이는 위약을 받게 됩니다.
약물 유형은 두 방문 사이에 무작위로 지정됩니다.
참가자는 체중에 따라 다음 용량의 염산 메스암페타민을 투여받습니다. 체중이 50-60kg 사이인 경우 15mg의 염산 메스암페타민이 투여됩니다.
마찬가지로, 60-80kg의 경우 20mg 용량; 80-100kg, 25mg 용량; 및 100+ kg, 30 mg 용량.
다른 이름들:
연구 참가자는 2일 중 하루에 염산 메스암페타민을 경구 복용하고 다른 날에는 정제 형태의 동일하게 보이는 위약을 받게 됩니다.
약물 유형은 두 방문 사이에 무작위로 지정됩니다.
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실험적: 공통 변형(CV) MUD 그룹
공통 변이체(CV) 그룹: TAAR1 유전자의 SNP인 V288V로 지정된 아미노산 위치 288에서 발생하는 발린 코돈에 대해 이형 또는 동형 접합인 개인
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2차 및 3차 방문에서 피험자는 각 방문 시작 약 1시간 후 기본 MRI 스캔을 받은 후 약물 투여(위약 또는 MA) 및 그 후 1.5시간 후에 두 번째 스캔을 받게 됩니다.
연구 참가자는 2일 중 하루에 염산 메스암페타민을 경구 복용하고 다른 날에는 정제 형태의 동일하게 보이는 위약을 받게 됩니다.
약물 유형은 두 방문 사이에 무작위로 지정됩니다.
참가자는 체중에 따라 다음 용량의 염산 메스암페타민을 투여받습니다. 체중이 50-60kg 사이인 경우 15mg의 염산 메스암페타민이 투여됩니다.
마찬가지로, 60-80kg의 경우 20mg 용량; 80-100kg, 25mg 용량; 및 100+ kg, 30 mg 용량.
다른 이름들:
연구 참가자는 2일 중 하루에 염산 메스암페타민을 경구 복용하고 다른 날에는 정제 형태의 동일하게 보이는 위약을 받게 됩니다.
약물 유형은 두 방문 사이에 무작위로 지정됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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휴식 상태 자기공명영상(MRI) 중 기능적 연결성
기간: 방문 2 및 방문 3에서 연구 약물 투여 전 1시간 및 연구 후 1.5시간(위약 또는 메스암페타민에 무작위 배정, 방문 2와 3 사이의 휴약 기간은 최소 3일이었습니다)
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Pearson 상관 계수(r)는 휴식 상태 동안 코르티코-선조체 및 선조체 내 기능 연결성을 계산하는 데 사용되었습니다.
그런 다음 이러한 r 값은 z = arctanh(r) = 0.5*ln((1+r)/(1-r)) 변환을 사용하여 Fisher의 Z 점수로 변환되었습니다.
Fisher의 Z 변환은 Pearson 상관 관계를 선형화하고 통계 분석을 허용합니다.
Z-점수는 뇌 영역 간 기능적 연결의 강도와 방향을 나타냅니다.
Z 점수 0은 뇌 영역 간의 기능적 연결에 대한 모집단 평균을 나타냅니다.
Z 점수가 높을수록 연결성이 더 강하다는 것을 의미하며(잠재적으로 활성화 또는 연관성이 더 높음을 나타냄), Z 점수가 작을수록(음수) Z 점수가 낮을수록 연결성이 약해 동기화가 감소하거나 뇌 기능이 중단되었음을 나타낼 수 있습니다.
평균에서 ±1 표준 편차보다 높거나 낮은 Z 점수는 모집단의 예상 연결 패턴에서 눈에 띄는 편차를 나타낼 수 있습니다.
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방문 2 및 방문 3에서 연구 약물 투여 전 1시간 및 연구 후 1.5시간(위약 또는 메스암페타민에 무작위 배정, 방문 2와 3 사이의 휴약 기간은 최소 3일이었습니다)
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연구 약물의 행복감 효과
기간: 방문 2 및 방문 3에서 연구 약물 투여 전 2.5시간 및 연구 후 1-4시간 사이(위약 또는 메탐페타민으로 무작위 배정됨, 방문 2와 3 사이의 휴약 기간은 최소 3일임)
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모르핀 벤제드린 그룹(MBG) 척도는 연구 약물의 행복감 효과를 측정하는 참/거짓 항목으로 구성된 49개 항목 설문지인 중독 연구 센터 목록(ARCI-49)의 하위 척도입니다.
MBG 척도의 범위는 0-16이며 숫자가 높을수록 더 많은 행복감을 나타냅니다.
설문지는 연구 약물 투여 후 4시간 동안 매시간 실시되었으며, 이 시간 동안 가장 높은 점수를 약물 투여 후 점수로 간주합니다.
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방문 2 및 방문 3에서 연구 약물 투여 전 2.5시간 및 연구 후 1-4시간 사이(위약 또는 메탐페타민으로 무작위 배정됨, 방문 2와 3 사이의 휴약 기간은 최소 3일임)
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자극제 갈망 설문지(STCQ)로 평가된 갈망
기간: 방문 2 및 방문 3에서 연구 약물 투여 전 2시간 및 연구 후 3시간(위약 또는 메스암페타민으로 무작위 배정됨, 방문 2와 3 사이의 휴약 기간은 최소 3일임)
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메스암페타민에 대한 현재 갈망은 자극제 갈망 설문지(STCQ)를 사용하여 평가했습니다. 이 설문지는 7점 척도를 사용하는 10개 항목 자가 보고 척도이며, 응답 범위는 0("매우 동의하지 않음")에서 6("매우 동의함")입니다. ").
종합 점수는 역 채점 항목 4와 7 이후 10개 항목 모두에 대한 응답을 평균하여 계산되었습니다. 점수 범위는 0에서 6까지이며 점수가 높을수록 메스암페타민에 대한 갈망이 더 높다는 것을 나타냅니다.
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방문 2 및 방문 3에서 연구 약물 투여 전 2시간 및 연구 후 3시간(위약 또는 메스암페타민으로 무작위 배정됨, 방문 2와 3 사이의 휴약 기간은 최소 3일임)
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인지 기능
기간: 방문 2 및 방문 3에서 연구 약물 투여 전 2시간 및 연구 후 3시간(위약 또는 메스암페타민으로 무작위 배정됨, 방문 2와 3 사이의 휴약 기간은 최소 3일임)
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각 약물 개입이 인지 기능에 어떻게 영향을 미치는지 측정하기 위해 두 가지 컴퓨터 테스트가 실시되었습니다.
실시된 테스트에는 참가자에게 숫자의 목표 시퀀스를 감지하도록 요청하는 지속적인 주의력에 대한 6분 테스트인 RVIPT(빠른 시각 정보 처리 작업)와 정신 운동 속도 및 정신 운동 속도에 대한 2분 테스트인 DSST(숫자 기호 대체 작업)가 포함되었습니다. 숫자-기호 쌍과 숫자 목록으로 구성된 지속적인 주의를 통해 피험자는 각 숫자에 해당하는 기호를 가능한 한 빨리 식별합니다.
허용된 시간 내에 정답을 맞춘 횟수를 측정합니다.
두 작업 모두에서 점수가 높을수록 성과가 더 우수함을 나타냅니다.
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방문 2 및 방문 3에서 연구 약물 투여 전 2시간 및 연구 후 3시간(위약 또는 메스암페타민으로 무작위 배정됨, 방문 2와 3 사이의 휴약 기간은 최소 3일임)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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타액 내 메스암페타민 농도(ng/ml)
기간: 방문 2 및 방문 3에서 연구 약물 투여 전 2.5시간 및 연구 후 3시간(위약 또는 메스암페타민에 무작위 배정; 방문 2와 3 사이의 휴약 기간은 최소 3일이었습니다)
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메스암페타민 농도를 테스트하기 위해 타액 샘플을 채취했습니다.
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방문 2 및 방문 3에서 연구 약물 투여 전 2.5시간 및 연구 후 3시간(위약 또는 메스암페타민에 무작위 배정; 방문 2와 3 사이의 휴약 기간은 최소 3일이었습니다)
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: William Hoffman, MD, PhD, Oregon Health and Science University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 17932
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자기공명영상(MRI)에 대한 임상 시험
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University of Wisconsin, MadisonNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK); Stanford University완전한
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University Hospital, Bordeaux완전한
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Biotronik SE & Co. KG완전한심장병독일, 체코 공화국, 스위스, 오스트리아, 영국
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Centre hospitalier de l'Université de Montréal...Canadian Institutes of Health Research (CIHR); McGill University Health Centre/Research... 그리고 다른 협력자들모병
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Beijing Anzhen Hospital아직 모집하지 않음다혈관 관상 동맥 질환 | ST 상승 심근 경색증(STEMI) | ACS(급성 관상동맥 증후군) | 미세혈관 폐쇄(MVO)중국
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French Cardiology SocietyInstitut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France완전한
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Shanghai Ninth People's Hospital Affiliated to...모병