Effetti del genotipo sulla connettività dello stato di riposo durante la somministrazione di metanfetamine (MATAAR)

Questa proposta determinerà l'effetto di una variante comune (CV) sinonimo di polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) del gene per il recettore 1 associato all'ammina traccia umana (TAAR1) sulla risposta neurale e comportamentale di soggetti con disturbo da uso di metanfetamine (MA) ( MUD) e soggetti sani di controllo a somministrazione acuta di MA. L'SNP (rs8192620 sull'uomo [GRCh38.p7] cromosoma 6 a 132.645.140 bp in htaar1, frequenza allelica 22%) deriva da un cambiamento di adenina in guanina in un codone della valina all'amminoacido 288 (v288v). MA è un potente agonista del recettore TAAR1, oltre alle sue azioni sul trasportatore della dopamina e sul trasportatore della monoammina vescicolare. Nei roditori, una diminuzione dell'espressione TAAR1 o del recettore TAAR1 non funzionante è associata ad un aumento della segnalazione della dopamina striatale (DA).

La premessa scientifica di questo progetto si basa su 1) risultati preliminari che supportano un modello secondo cui il CV altera la RSFC dello striato, una regione terminale dopaminergica, e il comportamento associato nel MUD cronico, 2) rapporti pubblicati che delineano l'effetto di TAAR1 su DA segnalazione e 3) prove precliniche che TAAR1 influenza la sensibilità agli effetti gratificanti e avversi dell'MA.

Inoltre, questa proposta affronterà questioni che hanno importanti implicazioni per la comprensione e il trattamento dei pazienti con MUD, poiché il recettore TAAR1 è implicato nell'autosomministrazione di MA. Poiché un allele del gene murino TAAR1 associato a un recettore inattivo porta ad un aumento dell'assunzione di MA negli omozigoti, è di fondamentale importanza studiare la fattibilità dello sfruttamento della variante umana htaar1.

I ricercatori propongono un modello basato su questa premessa che fa previsioni verificabili sull'interazione del CV con la somministrazione cronica e acuta di MA nel MUD. I dati preliminari dei ricercatori mostrano che il CV provoca la sovraespressione di TAAR1 nella coltura cellulare. La stimolazione del recettore TAAR1 diminuisce la segnalazione dopaminergica nelle reti mesocorticolimbiche e corticostriatali. I ricercatori propongono che questo effetto in combinazione con l'uso cronico di MA causi neuroadattamenti che si traducono in un aumento della RSFC striato- e corticolimbica, nonché in un aumento del desiderio di droga osservato nei soggetti MUD con CV. Gli investigatori possono testare indirettamente l'ipotesi di un ridotto rilascio di DA dovuto alla sempre espressione tramite la somministrazione di MA. L'effetto della somministrazione acuta di MA sull'RSFC nell'uomo non è noto, ma la somministrazione acuta di S-anfetamina e metilfenidato riduce l'RSFC nell'attribuzione della salienza e nelle reti in modalità predefinita presumibilmente tramite un aumento del rilascio di DA. La stimolazione di TAAR1 sovraespresso dovrebbe attenuare questo effetto negli individui portatori di CV rispetto al WT. Non ci sono rapporti pubblicati sugli effetti neurali dell'interazione tra la somministrazione cronica o acuta di MA e il genotipo htaar1 nell'uomo, quindi questa proposta rappresenta un'opportunità unica per determinare se la risposta RSFC alla somministrazione acuta di MA nell'uomo è mediata dal genotipo.